Nörokutan Hastalıklara Giriş ve Kavramsal Çerçeve

Nörokutan hastalıklar terimi, tarihsel olarak fakomatozlar olarak da adlandırılan, cilt ve sinir sistemini birlikte tutan bir grup hastalığı tanımlamak için kullanılır. Fakomatoz kelimesi Yunanca kökenli olup benek veya leke anlamına gelen phakos kelimesinden türetilmiştir ve bu hastalıkların cilt üzerinde bıraktığı karakteristik lekelenme ve büyüme paternlerine gönderme yapar. Bu grup içinde en sık görülen ve en iyi tanımlanmış üç hastalık tuberoskleroz kompleksi, nörofibromatozis tip 1 ve Sturge-Weber sendromudur, ancak grup çok daha geniş bir hastalık yelpazesini kapsar.

Bu hastalıkların ortak embriyolojik temeli, nöral ektodermden köken alan dokuların gelişimsel akıbetinde yatar. Embriyonik gelişimin çok erken evrelerinde, ektoderm tabakası hem cildi hem de sinir sistemini oluşturacak hücreleri barındırır. Nöral tüpün kapanması sırasında bu iki doku birbirinden ayrılır, ancak aralarındaki gelişimsel ve genetik bağlantı kalıcı olarak devam eder. Bu nedenle, cilt hücrelerinin büyümesini ve farklılaşmasını kontrol eden genlerdeki bir mutasyon, çoğunlukla sinir sistemi hücrelerinin büyümesini de aynı şekilde etkiler. Tuberoskleroz kompleksinde TSC1 ve TSC2 genleri, nörofibromatozis tip 1'de NF1 geni, nörofibromatozis tip 2'de NF2 geni, bu paylaşılan gelişimsel yolakların moleküler düzenleyicileridir.

Klinik açıdan nörokutan hastalıkları birbirinden ayıran ve aynı zamanda birleştiren temel özellik, cilt bulgularının genellikle nörolojik bulgulardan önce ortaya çıkması ve bu nedenle erken tanı için bir pencere sunmasıdır. Örneğin tuberoskleroz kompleksinde hipomelanotik makülller doğumda veya erken bebeklik döneminde fark edilebilirken, epilepsi nöbetleri genellikle infantil dönemde, subependimal dev hücreli astrositom ise çocukluk veya adolesan döneminde ortaya çıkar. Benzer şekilde nörofibromatozis tip 1'de kafe au lait lekeleri doğumda mevcut olabilirken, optik gliom gibi ciddi nörolojik komplikasyonlar tipik olarak yaşamın ilk on yılı içinde gelişir.

Bu rehberde ele alınan hastalıkların büyük çoğunluğu otozomal dominant kalıtım gösterir, yani hastalığa neden olan mutasyonun tek bir kopyasının bulunması hastalığın ortaya çıkması için yeterlidir. Ancak vakaların önemli bir kısmı de novo mutasyonlar sonucu ortaya çıkar, yani aile öyküsü olmadan, o çocukta yeni oluşan bir mutasyon sonucu hastalık gelişir. Bu durum ailelerin sıkça sorduğu, başka çocuklarımızda da olur mu veya biz taşıyıcı mıyız sorularının cevabını genetik danışmanlık sürecinin merkezine yerleştirir ve bu konuya rehberin ilerleyen bölümlerinde ayrıntılı olarak değinilecektir.

Nörokutan hastalıkların klinik seyri, aynı genetik tanıya sahip bireyler arasında bile büyük ölçüde değişkenlik gösterebilir. Bu duruma klinik pratikte fenotipik değişkenlik veya değişken ekspresivite adı verilir. Aynı aile içinde aynı mutasyonu taşıyan iki kardeşten biri hafif cilt bulguları dışında hiçbir komplikasyon yaşamazken, diğeri ağır epilepsi, öğrenme güçlüğü veya organ tutulumu ile seyredebilir. Bu nedenle her çocuğun izlem programı, genel kılavuzlar çerçevesinde ama o çocuğun kendi klinik seyrine göre kişiselleştirilmelidir.