Sitogenetik ve Genotip-Fenotip İlişkisi

Down sendromu, 21. kromozomun tamamının ya da kritik bir bölümünün üç kopya halinde bulunmasından kaynaklanan, canlı doğumlarda en sık görülen otozomal anöploididir. Nörolojik fenotip (yenidoğan döneminde hipotoni, değişen derecelerde entelektüel yetersizlik, gelişimsel gecikme, dil aleyhine belirginleşen bilişsel profil ve erişkinlikte erken başlangıçlı Alzheimer tipi patoloji riski) doğrudan gen dozaj dengesizliğinin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Klinik açıdan sitogenetik alt tipi belirlemek yalnız akademik bir ayrıntı değildir; rekürrens danışmanlığını, ailesel taşıyıcılık araştırmasını ve bazı olgularda fenotipik değişkenliğin yorumlanmasını doğrudan etkiler. Bu bölüm, Trizomi 21'in sitogenetik mekanizmalarını ve genotip-fenotip ilişkisinin nörolojik boyutunu ele alır.

Sitogenetik Alt Tipler ve Görülme Sıklığı

• Serbest (tam) trizomi 21: Olguların büyük çoğunluğunu oluşturur (literatürde yaklaşık %95); her hücrede fazladan serbest bir 21. kromozom bulunur ve altta yatan mekanizma çoğunlukla mayotik nondisjunction'dır.
• Robertsonian translokasyon: Olguların yaklaşık %3-4'ünü oluşturur; fazladan 21 materyali bir akrosentrik kromozoma (en sık 14 veya 21) kaynaşmıştır. Ailesel taşıyıcılık olasılığı nedeniyle klinik açıdan ayrıcalıklı öneme sahiptir.
• Mozaik trizomi 21: Olguların yaklaşık %1-2'sinde görülür; biri normal, biri trizomik iki hücre hattı bir arada bulunur ve postzigotik (mitotik) bir hatadan kaynaklanır.

Serbest Trizomi, Nondisjunction ve Maternal Yaş

Serbest trizomi 21'in altında yatan temel mekanizma, gamet oluşumu sırasında homolog kromozomların (mayoz I) ya da kardeş kromatidlerin (mayoz II) ayrılamamasıdır. Bu hataların büyük bölümü maternal kökenlidir ve ağırlıklı olarak mayoz I'de meydana gelir; bunun, oositlerin uzun süreli mayotik duraklaması ile kohezin ve rekombinasyon mekanizmalarının yaşla zayıflaması arasındaki ilişkiyle bağlantılı olduğu düşünülür. Maternal yaş ilerledikçe nondisjunction ve dolayısıyla trizomi 21 riskinin belirgin biçimde arttığı yerleşik bir gözlemdir; ancak toplam olgu sayısının önemli bir kısmı, doğurganlığın yoğunlaştığı görece genç yaş gruplarından gelir. Paternal kökenli nondisjunction olguların yalnız küçük bir azınlığından sorumludur.

Robertsonian Translokasyon ve Ailesel Taşıyıcılık

Robertsonian translokasyonda fazladan 21q materyali serbest bir kromozom olarak değil, bir akrosentrik kromozomun (en sık der(14;21), daha seyrek der(21;21)) uzun koluna kaynaşmış olarak bulunur. Bu olguların bir bölümü de novo ortaya çıkarken, önemli bir kısmı dengeli translokasyon taşıyan, fenotipik olarak normal bir ebeveynden kalıtılır. Taşıyıcı ebeveyn dengeli bir kromozom setine sahip olduğundan sağlıklıdır; ancak gamet oluşumunda dengesiz ürünler ortaya çıkabildiğinden rekürrens riski serbest trizomiye kıyasla belirgin şekilde yüksektir. Özellikle der(21;21) taşıyıcılığında dengeli gamet oluşamayacağından, yaşayan çocukların pratik olarak tümünün etkilenmesi beklenir. Bu nedenle translokasyon tipi Down sendromu saptanan her olguda ebeveyn karyotiplemesi gündeme gelmelidir.

Mozaik Down Sendromu ve Fenotipik Değişkenlik

Mozaik trizomi 21, döllenme sonrası bölünen embriyonun bir hücre hattında ortaya çıkan mitotik nondisjunction ya da başlangıçta trizomik bir zigottaki «trizomi kurtarma» (trisomy rescue) sürecinden kaynaklanır. Sonuçta normal ve trizomik iki hücre hattı bir arada bulunur; fenotip, trizomik hücrelerin oranına ve dokusal dağılımına bağlı olarak geniş bir yelpazede değişir. Klinik gözlem, bazı mozaik olgularda fiziksel bulguların ve bilişsel etkilenmenin tam trizomiye göre daha hafif olabildiği yönündedir; ancak bu bir kural değildir ve bireysel düzeyde güvenilir öngörü yapılamaz. Trizomik hücre oranının dokular arasında farklılık gösterebilmesi, genotip-fenotip korelasyonunu mozaik olgularda özellikle güçleştirir.

Down Sendromu Kritik Bölgesi ve Dozaj-Duyarlı Genler

Uzun süre, Down sendromu fenotipinin 21q22 üzerinde tanımlanan bir «Down sendromu kritik bölgesi» (DSCR) tarafından belirlendiği varsayılmıştır. Güncel görüş, fenotipin tek bir bölgeye indirgenemeyeceği; kromozom boyunca dağılmış çok sayıda dozaj-duyarlı genin ve genom çapında düzenleyici etkilerin birlikte katkısıyla ortaya çıktığı yönünde evrilmiştir. Dozaj-duyarlı gen hipotezine göre, belirli genlerin üç kopya halinde (normalin yaklaşık 1,5 katı düzeyinde) ifade edilmesi, nörogelişimi ve sinaptik dengeyi bozarak fenotipe katkıda bulunur. Nörolojik açıdan öne çıkan aday genler arasında nörogenez ve dendritik olgunlaşmayı düzenleyen DYRK1A, kromozom 21'de yer alan ve üçlü dozunun erken başlangıçlı Alzheimer tipi patolojiyle ilişkilendirildiği APP (amiloid öncül proteini), nöronal bağlanma molekülü DSCAM, kalsinörin sinyalini düzenleyen RCAN1 (DSCR1) ve oksidatif stresle ilişkilendirilen SOD1 sayılabilir. Ayrıca inhibitör (GABAerjik) ve uyarıcı denge kaymasının, öğrenme ve bellek güçlüklerinin altında yatan mekanizmalardan biri olduğu ileri sürülmektedir.