Sekiz Basamaklı Tanısal Algoritma ve Genetik Strateji

Brandsma ve arkadaşlarının klinik uygulama rehberi, pediatrik hareket bozukluklarında tanısal süreci sekiz ardışık adıma böler: fenomenolojiyi tanıma, klinik sendromu belirleme, edinilmiş nedenleri dışlama, genetik test seçimi, sekans sonrası fenotipleme ve varyant yorumlama bu yaklaşımın omurgasıdır [1].

• Basamak
• Uzman uygulaması
• Çıktı
• 1. Hareketi tanı

Video + muayene ile baskın ve eşlik eden fenomenolojileri ayır.

Tik/distoni/kore/miyoklonus/tremor/ataksi/FND haritası.

2. Klinik sendromu kur

Yaş, gelişim, dağılım, akut-kronik seyir, epizodik/progresif patern, nörolojik/sistemik eşlik.

Edinilmiş, genetik, metabolik, fonksiyonel veya karışık sendrom hipotezi.

3. Edinilmiş nedenleri dışla

İlaç/toksin, enfeksiyon, otoimmün, vasküler, travma, endokrin, Wilson, romatizmal süreç.

Acil tedavi edilebilir nedenlerin yakalanması.

4. Hedefli ilk testler

MR, EEG/video-EEG, temel metabolik, karaciğer-bakır, tiroid, inflamasyon, otoimmün, BOS seçimi.

Fenotipe göre daraltılmış ayırıcı tanı.

5. Genetik test stratejisi

Erken başlangıç, kombine fenotip, progresyon, aile öyküsü, konsanguinite veya negatif edinilmiş work-up varsa panel/WES/WGS.

Moleküler tanı olasılığını artırma.

6. Post-sekans fenotipleme

VUS/olası patojenik varyanta göre yeniden muayene, nörogörüntü, biyobelirteç, aile segregasyonu.

Genotip-fenotip uyumunun güçlendirilmesi.

7. Sonuç yorumlama

ACMG sınıflaması, penetrans, fenokopi, dual diagnosis, mitokondriyal/tekrar genişlemesi boşlukları.

Klinik eyleme çevrilebilir tanı.

8. Reanaliz ve izlem

Negatif WES/WGS'de 12-24 ayda reanaliz, yeni fenotip bulgusu ve literatür güncellemesi.

Tanısal verimin zaman içinde artması.

• Genetik test seçimi
• Senaryo
• Önerilen strateji
• Not
• İzole, stabil, tipik tik veya primer stereotipi

Genetik test genellikle gerekmez.

Atipik nörogelişimsel/regresif bulgu yoksa tanı kliniktir.

Erken başlangıçlı jeneralize/segmental distoni

Dystonia/epilepsy-dyskinesia paneli veya WES/WGS; levodopa denemesi paralel.

DYT-TOR1A, GCH1/TH/SPR, KMT2B, ATP1A3, GNAO1, ADCY5, SGCE, PRKRA vb.

Paroksismal diskinezi +/- epilepsi

PRRT2, SLC2A1, PNKD, KCNA1, ADCY5, ATP1A3, CACNA1A dahil panel.

Açlık/egzersiz ve epilepsi öyküsü GLUT1DS için kritik.

Miyoklonus-ataksi/progresif fenotip

Ataksi/miyoklonus paneli, WES/WGS, mitokondriyal test ve tekrar genişlemesi ihtimali.

GOSR2, EPM1/2, SCARB2, KCNC1, POLG, SETX vb.

Spastisite + distoni + gelişimsel bozukluk

HSP/NBIA/leukodistrofi paneli, WES/WGS, MR patern analizi.

AP4, SPAST, ATL1, FA2H, PLA2G6, PANK2, WDR45 vb.

Negatif panel ama güçlü genetik olasılık

Trio-WES/WGS, CNV, mtDNA, repeat expansion, RNA/functional assay ve periyodik reanaliz.

Panelin kapsamadığı intronik/strüktürel varyantlar unutulmamalı.

VUS, negatif test ve yeniden analiz yönetimi

Pretest danışma: Testin tanısal, prognostik, tedaviye yönlendirici ve aile planlaması etkileri; ikincil bulgular; gizlilik ve sigorta/etik boyutlar önceden konuşulur.

VUS yaklaşımı: Varyant raporu klinik tanı değildir. Fenotip uyumu, segregasyon, popülasyon frekansı, in silico/functional kanıt, biyobelirteç ve literatür birlikte değerlendirilir.

Negatif sonuç: Genetik olasılık bitmez. CNV, strüktürel varyant, tekrar genişlemesi, mtDNA, mozaiklik, intronik/regülatuvar varyant ve fenokopi düşünülür.

Dual diagnosis: Özellikle nörogelişimsel bozukluk + yeni hareket fenotipi, CP etiketi + progresyon veya beklenmeyen sistemik bulguda ikinci tanı aranır.

Reanaliz: Yeni klinik bulgu, ailede yeni vaka, veri tabanı güncellemesi veya tedavi edilebilir gen listesi değiştiğinde WES/WGS verisi yeniden yorumlanır.

• Fenotipe göre ilk laboratuvar/görüntüleme paketleri
• Fenotip
• İlk paket
• Genişletme
• Akut kore/ataksi/distoni

Glukoz, elektrolit, Ca/Mg/P, kan gazı, laktat, amonyak, CK, karaciğer/böbrek, toksikoloji, enfeksiyon belirteçleri, MR/BT gereği

BOS, otoimmün ensefalit paneli, ASO/anti-DNase B, EKO, ANA/aPL, metabolik tarama.

Kronik/progresif distoni

Beyin MR, karaciğer-bakır, TSH, temel metabolik, oftalmoloji; levodopa denemesi düşün

Panel/WES/WGS, BOS nörotransmitter, NBIA/mitokondriyal/lizozomal hedefli testler.

Paroksismal diskinezi

Atak videosu, EEG gereği, glukoz/BOS glukoz oranı şüphesinde LP, tetikleyici günlüğü

PRRT2/SLC2A1/PNKD/KCNA1/CACNA1A/ADCY5/ATP1A3 paneli.

• Miyoklonus
• Video-EEG, EEG-EMG poligrafi, metabolik acil tarama, ilaç/toksin

Progresif miyoklonus epilepsi genleri, mitokondriyal test, lizozomal/peroksizomal tarama.

Tremor/parkinsonizm

İlaç-kafein-tiroid, karaciğer-bakır, MR bazal ganglion, nörolojik aile öyküsü

Juvenil parkinsonizm/NBIA/Wilson/mitokondriyal genetik panel.