Kabuki Sendromu (KMT2D/KDM6A)

Moleküler Genetik ve Patofizyoloji

Kabuki sendromu, olguların çoğunluğunda (~%55-80) KMT2D genindeki patojenik varyantlara, daha az sıklıkla (%5-10) X'e bağlı KDM6A genindeki varyantlara bağlıdır. Her iki gen de kromatin düzenlenmesinde görev alan histon modifiye edici enzimleri kodlar (KMT2D bir histon metiltransferaz, KDM6A bir histon demetilazdır); bu enzimler gen ifadesinin epigenetik düzenlenmesinde geniş çaplı rol oynar ve fonksiyon kayıpları çok sistemli bir gelişimsel bozukluğa yol açar.

Fenotip Spektrumu ve Klinik Bulgular

• Yüz görünümü: Uzun palpebral fissürler ve alt göz kapağının dış kısmında eversiyon (Kabuki tiyatrosu makyajını andıran karakteristik görünüm), kalın/arkaya doğru kavisli kaşlar, geniş/basık burun ucu, büyük kulaklar
• Gelişimsel: Hafif-orta entelektüel yetersizlik (değişken), hipotoni, motor gelişimde gecikme
• Büyüme: Doğum sonrası büyüme geriliği, iskelet anomalileri (parmak kısalığı, eklem laksitesi)
• Sistemik: Konjenital kalp hastalığı (%30-50), işitme kaybı (tekrarlayan otitis media ve/veya sensörinöral), böbrek anomalileri, hipoglisemi (özellikle bebeklikte), immün yetersizlik (tekrarlayan enfeksiyonlar, hipogamaglobulinemi)
• Diğer: Dental anomaliler, palatal yarık/yüksek damak, strabismus

Eşlik Eden Sorunlar ve Bütüncül İzlem

Kabuki sendromu yalnızca yüz görünümü ve gelişimle sınırlı değildir; bağışıklıktan kalbe, işitmeden böbreklere kadar birçok sistemi farklı derecelerde etkileyebilen çok sistemli bir tablodur. Her çocukta bu sorunların tümü görülmez ve şiddeti çocuktan çocuğa büyük ölçüde değişir. Aşağıdaki başlıklar aileyi kaygılandırmak için değil; nelere dikkat edileceğini, hangi uzmanın ne zaman devreye gireceğini önceden bilmek ve düzenli izlemle sorunları erken yakalamak içindir. İzlemin kapsamı ve sıklığı her zaman çocuğun hekimi tarafından belirlenir.

Bağışıklık Sistemi ve Enfeksiyonlara Yatkınlık

Kabuki sendromunda özellikle dikkat edilmesi gereken alanlardan biri bağışıklık sistemidir. Birçok çocukta tekrarlayan enfeksiyonlar — en sık orta kulak iltihabı olmak üzere üst solunum yolu enfeksiyonları — görülebilir. Bazı çocuklarda bağışıklık sisteminin antikor üretimi beklenenden düşüktür (immün yetmezlik) ve bir kısmında bağışıklığın kendi dokularına yönelmesiyle otoimmün durumlar ortaya çıkabilir. Bu nedenle bağışıklık sisteminin değerlendirilmesi bütüncül izlemin önemli bir parçasıdır.

• Sık tekrarlayan enfeksiyonlarda çocuğun immünoloji uzmanı tarafından değerlendirilmesi; gerekirse kan antikor (immünoglobulin) düzeylerinin ölçülmesi.
• Aşıların hekim önerisine göre düzenli yapılması; bağışıklık durumuna göre aşı planının uzmanla gözden geçirilmesi.
• Antikor düzeyi düşük bulunan seçilmiş çocuklarda koruyucu tedavilerin (örneğin antikor replasmanı) yalnızca hekim kararıyla değerlendirilmesi.
• Bağışıklığın kendi dokularına yönelebildiği (otoimmün) durumlar açısından yeni ortaya çıkan, açıklanamayan belirtilerde hekime danışılması.

İşitme ve Kulak Sağlığı

İşitme, Kabuki sendromunda özellikle yakından izlenmesi gereken bir alandır. Hem sık tekrarlayan orta kulak iltihaplarına bağlı (iletim tipi) hem de iç kulak/sinir kaynaklı (sensörinöral) işitme kaybı görülebilir. İşitmedeki azalma fark edilmeden ilerleyebildiğinden ve dil-konuşma gelişimini doğrudan etkilediğinden, düzenli işitme takibi büyük önem taşır.

• Düzenli aralıklarla işitme testleri; test sıklığının çocuğun durumuna göre hekim/odyolog tarafından belirlenmesi.
• Tekrarlayan orta kulak iltihaplarının izlenmesi ve gerektiğinde KBB uzmanı tarafından değerlendirilmesi (örneğin kulak tüpü gibi yaklaşımlar hekim kararıyla).
• İşitme kaybı saptanırsa işitme cihazı ve erken dil-konuşma desteğinin planlanması.
• Evde işitmeyle ilgili ipuçlarının (sese tepkisizlik, seslenince dönmeme, konuşma gelişiminde duraklama) hekime bildirilmesi.

Kalp Sağlığı

Kabuki sendromlu çocukların bir kısmında doğuştan kalp yapısında farklılıklar (konjenital kalp defektleri) bulunabilir. En sık bildirilenler arasında ana atardamarda darlık (aort koarktasyonu) ve kalp odacıkları arasındaki duvarda delikler (septal defektler) yer alır. Bu farklılıkların bir bölümü belirti vermeyebilir; bu nedenle tanı sonrası kalbin değerlendirilmesi önerilir.

• Tanı konduğunda çocuk kardiyoloğu tarafından değerlendirme ve kalp ultrasonu (ekokardiyografi).
• Saptanan kalp sorununun tipine ve şiddetine göre izlem sıklığının, gerekirse tedavi veya ameliyat kararının kardiyolog tarafından verilmesi.
• Beslenirken çabuk yorulma, morarma, hızlı nefes alma veya yeterli kilo alamama gibi belirtilerin hekime bildirilmesi.

Büyüme, Hormonlar ve Kan Şekeri

Kabuki sendromlu çocuklarda büyüme ve hormonlarla ilgili bazı farklılıklar görülebilir. Boy kısalığı sık karşılaşılan bir durumdur; seçilmiş bazı çocuklarda büyüme hormonu tedavisi hekim değerlendirmesiyle gündeme gelebilir. Ayrıca bir kısım çocukta ergenlik beklenenden erken başlayabilir (örneğin kızlarda erken meme gelişimi). Yenidoğan ve bebeklik döneminde kan şekerinin düşmesi (hipoglisemi) görülebildiğinden bu dönemde ek dikkat gerekir.

• Düzenli büyüme takibi (boy, kilo, baş çevresi) ve büyüme eğrisindeki beklenmedik sapmaların hekimle değerlendirilmesi.
• Boy kısalığı belirginse çocuk endokrinoloğuna yönlendirme; büyüme hormonu tedavisi kararının uzman tarafından verilmesi.
• Erken ergenlik belirtileri (erken meme gelişimi, erken tüylenme vb.) açısından izlem ve şüphede endokrinoloji değerlendirmesi.
• Özellikle yenidoğan ve bebeklik döneminde kan şekeri düşüklüğü açısından yakın izlem; aşırı uyku hali, halsizlik, beslenememe gibi belirtilerde hekime başvurma.

Beslenme ve Sindirim Sistemi

Özellikle bebeklik döneminde beslenme güçlüğü Kabuki sendromunda sık görülür. Düşük kas tonusu, emme-yutma güçlüğü ve mide içeriğinin yemek borusuna geri kaçması (reflü) beslenmeyi zorlaştırabilir ve kilo alımını etkileyebilir. Bu güçlüklerin çoğu uygun destekle yönetilebilir.

• Beslenme güçlüğü ve yetersiz kilo alımında çocuk hekimi ve gerektiğinde beslenme/yutma değerlendirmesi desteği.
• Reflü belirtileri (sık kusma, huzursuzluk, beslenmede isteksizlik) açısından izlem ve hekim önerisiyle uygun yaklaşımlar.
• Emme-yutma güçlüğü belirginse yutma değerlendirmesi ve gerekirse geçici beslenme destek yöntemlerinin hekimle konuşulması.

Böbrek ve İdrar Yolları

Kabuki sendromlu bazı çocuklarda böbrek ve idrar yollarında yapısal farklılıklar bulunabilir. Bunların bir kısmı belirti vermez ve yalnızca görüntülemeyle fark edilir; bu nedenle tanı sonrası böbreklerin değerlendirilmesi önerilir.

• Tanı sırasında böbrek ultrasonu ile böbrek ve idrar yollarının değerlendirilmesi.
• Tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları açısından dikkat; ateşli idrar yolu enfeksiyonlarında hekime başvurma.
• Saptanan bir anomali varsa çocuk nefroloğu/üroloğu tarafından izlem planının yapılması.

Gelişim, Kas Tonusu ve Öğrenme

Kabuki sendromlu çocuklarda gelişimsel farklılıklar sık görülür; çoğunlukla hafif-orta düzeyde entelektüel yetersizlik, düşük kas tonusu (hipotoni) ve eklemlerde gevşeklik tabloya eşlik eder. Düşük tonus ve eklem gevşekliği, oturma ve yürüme gibi motor becerilerin gecikmesine katkıda bulunabilir. Erken ve düzenli gelişimsel destek, çocuğun potansiyelini en iyi şekilde kullanmasına yardımcı olur.

• Erken çocukluk döneminde fizyoterapi, ergoterapi ve dil-konuşma terapisiyle desteklenme.
• Okul çağında bireyselleştirilmiş eğitim planı ve öğrenme güçlüklerine yönelik özel eğitim desteği.
• Gelişimin düzenli aralıklarla değerlendirilmesi ve destek programının çocuğun gereksinimine göre güncellenmesi.

Ortopedik ve Kas-İskelet Sağlığı

Eklem gevşekliği ve düşük kas tonusu kas-iskelet sistemini de etkileyebilir. Kabuki sendromunda kalça ekleminin yerinden çıkması (kalça çıkığı), büyüme döneminde omurga eğriliği (skolyoz) ve eklem gevşekliğine bağlı dengesizlik (instabilite) görülebilir. Bu sorunlar sinsi ilerleyebildiğinden düzenli izlem önemlidir.

• Bebeklikte kalça gelişiminin, kalça çıkığı açısından değerlendirilmesi.
• Büyüme döneminde omurga eğriliği (skolyoz) açısından düzenli sırt muayenesi.
• Eklem gevşekliğine bağlı zorlanma ve dengesizlikte fizyoterapi desteği; gerektiğinde ortopedi değerlendirmesi.

Davranış, Duygu ve Ruhsal Sağlık

Kabuki sendromlu çocuklar genellikle sosyal, sıcak ve sevecen bir mizaca sahiptir; bu, ailelerin sıkça vurguladığı olumlu bir özelliktir. Bununla birlikte bazı çocuklarda kaygı (anksiyete), otizm spektrumunda özellikler ve dikkat eksikliği/hiperaktivite (DEHB) benzeri güçlükler görülebilir. Bu güçlüklerin erken fark edilmesi ve uygun destekle ele alınması, çocuğun günlük yaşamını ve öğrenmesini kolaylaştırır.

• Kaygı, huzursuzluk ve uyum güçlüklerinde önce davranışsal ve eğitsel yaklaşımların denenmesi; gerekirse çocuk ruh sağlığı uzmanı desteği.
• Otizm spektrumu özellikleri açısından değerlendirme ve uygun bulunursa erken davranışsal/eğitsel destek.
• Dikkat ve hareketlilikle ilgili güçlüklerde okulla iş birliği; ilaç dahil her tedavi kararının hekimle birlikte verilmesi.
• Davranıştaki ani değişikliklerde ağrı, enfeksiyon (örneğin kulak), uyku sorunu gibi gizli nedenlerin gözden geçirilmesi.

Göz, Diş ve Nöbetler

Kabuki sendromunda göz ve diş sorunları da görülebilir; ayrıca çocukların bir bölümünde nöbetler ortaya çıkabilir. Bu alanların rutin izlemle takip edilmesi, sorunların erken fark edilmesini sağlar.

• Göz sorunları (örneğin gözlerde kayma/şaşılık, görme kusurları) açısından göz hekimi değerlendirmesi ve düzenli göz kontrolü.
• Diş ve damak yapısındaki farklılıklar (diş anomalileri, yüksek veya yarık damak) için diş hekimi izlemi ve gerektiğinde ilgili uzmanlara yönlendirme.
• Nöbet düşündüren belirtiler (dalıp gitme, kasılma, ani irkilmeler) görülürse çocuk nöroloğuna başvurulması ve gerekirse EEG ile değerlendirme.

Ailenin İzleyeceği Noktalar — Bütüncül Kontrol Listesi

• Enfeksiyonlar: sıklık, ağırlık ve tekrarlama; alışılmadık enfeksiyonların not edilmesi (bağışıklık için önemli).
• İşitme: işitme testlerinin aksatılmaması; sese tepki ve konuşma gelişimindeki değişiklikler.
• Kalp: beslenirken yorulma, morarma, hızlı nefes gibi belirtiler ve önerilen kardiyoloji kontrolleri.
• Büyüme ve ergenlik: boy-kilo takibi, erken ergenlik belirtileri; bebeklikte kan şekeri düşüklüğü belirtileri.
• Beslenme ve sindirim: beslenme güçlüğü, reflü ve kilo alımının izlenmesi.
• Böbrek: idrar yolu enfeksiyonları ve önerilen böbrek görüntülemeleri.
• Gelişim ve okul: motor beceriler, dil-konuşma, öğrenme ve terapi programının güncelliği.
• Kas-iskelet: kalça, omurga (skolyoz) ve eklem gevşekliğiyle ilgili değişiklikler.
• Davranış ve ruh hali: kaygı, dikkat, uyum ve ani davranış değişiklikleri.
• Göz, diş ve nöbetler: düzenli göz ve diş kontrolleri; nöbet düşündüren belirtiler.
• Tüm uzman kontrollerinin ve aşıların hekim planına göre güncel tutulması.

Tanı Kriterleri ve Genetik Test Algoritması

Karakteristik yüz görünümü + gelişimsel gerilik + hipotoni birlikteliğinde klinik şüphe güçlenir; tanı KMT2D/KDM6A dizi analizi ile doğrulanır. Sendrom-spesifik gen paneli veya trio-WES uygun test seçenekleridir.

• Yaşa Göre İzlem Takvimi
• Yaş / Sıklık
• Önerilen Değerlendirme
• Tanı anında

Kardiyak ekokardiyografi, işitme testi, böbrek ultrasonografisi, kan glukozu (hipoglisemi taraması), immünoglobulin düzeyleri

• Yıllık
• İşitme değerlendirmesi, büyüme takibi, diş hekimliği kontrolü
• Bebeklik döneminde
• Hipoglisemi için yakın izlem, beslenme desteği
• Enfeksiyon sıklığı fazla ise

İmmünoloji konsültasyonu, gerekirse IVIG replasmanı değerlendirmesi

Güncel Tedavi Yaklaşımları ve Genetik Tedavi Pipeline'ı

• Multidisipliner destek: Kardiyoloji, odyoloji, nefroloji, immünoloji ve gelişimsel pediatri iş birliğiyle sistemik bulguların yönetimi
• Büyüme hormonu tedavisi: Belirgin büyüme geriliği olan seçilmiş olgularda değerlendirilebilir

Aile Kaynakları

All Things Kabuki ve Kabuki Syndrome Network, aileler için bilgi ve destek ağı sunmaktadır.