Erken Alzheimer Tipi Bilişsel Gerileme ve APP

Down sendromu (Trizomi 21), erişkin yaşamda neredeyse evrensel bir Alzheimer tipi nöropatoloji riski taşıması bakımından tıpta özgün bir konumdadır. Kromozom 21 üzerindeki amiloid öncül proteini (APP) geninin fazladan bir kopyası, yaşam boyu artmış amiloid-beta yüküne ve dördüncü on yıla gelindiğinde hemen her bireyde amiloid plakları ile nörofibriler yumaklardan oluşan tam gelişmiş Alzheimer patolojisine yol açar. Ne var ki nöropatolojinin varlığı ile klinik demansın ortaya çıkışı örtüşmez; klinik gerileme çoğu bireyde daha geç, daha değişken bir yaşta ve sıklıkla atipik bir profille başlar. Bu bölüm, esas olarak erişkin nörolojinin alanına giren bu tabloyu, çocuk hekiminin geçiş dönemindeki rolü ve bazal bilişsel değerlendirmenin önemi çerçevesinde ele alır.

APP Gen Dozajı ve Amiloid Patogenezi

APP geni kromozom 21'in uzun kolunda yer alır ve Trizomi 21'de üç kopya halinde bulunur. Bu gen dozajı fazlalığı, APP proteininin ve onun proteolitik ürünü olan amiloid-beta peptidinin yaşam boyu yaklaşık bir buçuk kat aşırı üretimiyle sonuçlanır. Böylece amiloid birikimi genel popülasyona göre onlarca yıl erken başlar; amiloid PET ve beyin-omurilik sıvısı belirteçleri birçok bireyde daha üçüncü on yılda pozitifleşebilir. Sürecin biyobelirteç dizilişi (önce amiloid, ardından tau ve nörodejenerasyon), otozomal dominant Alzheimer'daki öngörülebilir gidişe benzer; bu da Down sendromunu doğal seyri izlenebilen bir model haline getirir.

Nöropatoloji Neredeyse Evrensel, Klinik Demans Değişkendir

Nöropatolojik çalışmalar, kırk yaşını geçen Down sendromlu bireylerin hemen tamamında tanı ölçütlerini karşılayan Alzheimer patolojisi bulunduğunu göstermektedir. Buna karşılık klinik demans tanısı çok daha değişkendir: kırklı yaşlarda görece seyrek olan klinik demans, yaşla birlikte belirgin biçimde artar ve altmışlı yaşlarda bireylerin çoğunluğunu etkiler. Literatürde bildirilen ortalama klinik başlangıç yaşı yaklaşık ellili yaşların ortalarındadır. Patoloji ile klinik tablo arasındaki bu zaman farkı; bilişsel yedek, eşlik eden hastalıklar ve tanısal güçlüklerle ilişkilendirilir. Klinik açıdan kritik çıkarım, patolojinin varlığının tek başına demans tanısı için yeterli olmadığıdır.

Atipik Erken Sunum ve Miyoklonik Epilepsi

Sporadik Alzheimer'da tipik olarak episodik bellek ilk bozulan alan iken, Down sendromuna bağlı Alzheimer sıklıkla frontal-yürütücü bir profille başlar. Erken evrede kişilik değişiklikleri, ilgisizlik (apati), sosyal çekilme, uyum ve öz bakım becerilerinde gerileme ve yürütücü işlev kaybı öne çıkar; bellek şikâyeti ise var olan zihinsel yetiyetersizlik zemininde daha geç ve daha güç fark edilir. Bu nedenle ilk uyarıcı belirti çoğu kez bakım verenin gözlemlediği «eskisi gibi değil» niteliğindeki işlevsel gerilemedir.

• Apati, ilgi ve girişkenlikte azalma, sosyal içe çekilme
• Uyum ve öz bakım becerilerinde, günlük rutinde ya da işte gerileme
• Yürütücü işlev bozukluğu: planlama, sıralama ve yeni duruma uyumda güçlük
• Yeni başlayan miyokloni veya nöbetler ile uyku-uyanıklık düzeninde bozulma
• Bellek kaybı genellikle daha geç ortaya çıkar ve bireyin bazal bilişsel düzeyine göre yorumlanmalıdır

Bu klinik gidişin karakteristik bir eşlikçisi, geç başlangıçlı miyoklonik epilepsidir. Tipik olarak demans yerleştikten sonra ortaya çıkan, uyanmayı izleyen dönemde belirginleşen miyoklonik sıçramalar ve jeneralize epileptiform aktiviteyle giden bu tablo, nörodejeneratif sürecin ilerlediğine dair güçlü bir klinik işaret olarak yorumlanır; ileri evrede jeneralize tonik-klonik nöbetler eklenebilir. Bir Down sendromlu erişkinde yeni başlayan miyokloni, altta yatan bilişsel gerilemenin değerlendirilmesini gerektiren bir uyarı bulgusu olmalıdır.

Ayırıcı Tanı: Geri Döndürülebilir Nedenleri Dışlayın

Down sendromlu bir erişkinde bilişsel/işlevsel gerileme görüldüğünde, demans tanısı ancak tedavi edilebilir nedenler dışlandıktan sonra konmalıdır. Bu grupta tiroid işlev bozukluğu, obstrüktif uyku apnesi, depresyon ve diğer psikiyatrik tablolar, işitme/görme kayıpları, B12 vitamini eksikliği, çölyak hastalığı, ilaç yan etkileri ve deliryum sık karşılaşılan ve düzeltilebilir katkı sağlayıcılardır. Özellikle ergen ve genç erişkinlerde ortaya çıkan yarı-akut, belirgin gerilemede ise Down Sendromu Gerileme Bozukluğu (DSRD) ayrı bir antite olarak akla gelmelidir; çünkü klasik nörodejeneratif demanstan farklı olarak sıklıkla bir tetikleyiciyle ilişkilidir ve bir bölümü immün aracılı ya da tedaviye yanıtlı olabilir.

Bazal Değerlendirme ve Erişkin Bakıma Geçiş

Var olan zihinsel yetiyetersizlik zemini nedeniyle, genel popülasyon için geliştirilmiş demans tarama araçları Down sendromunda tek başına yetersiz kalır; gerileme ancak bireyin kendi bazal (premorbid) düzeyine kıyasla anlamlı biçimde saptanabilir. Bu nedenle erişkinliğin erken döneminde — geç yirmili ya da otuzlu yaşlarda — uyum ve bilişsel işlevin belgelenmiş bir temel değerlendirmesi büyük değer taşır. Çocuk nöroloğunun geçiş dönemindeki rolü; bu bazal işlevsel profili kayıt altına almak, aileyi ileride izlenecek erken belirtiler konusunda bilgilendirmek ve erişkin nöroloji ile erişkin zihinsel yetiyetersizlik hizmetlerine yapılandırılmış bir devir sağlamaktır. Değerlendirmede bilgi veren (informant) temelli araçlar ve zaman içinde tekrarlanan seri ölçümler tercih edilir.