Tuberoz Skleroz Kompleksi (TSC1/TSC2)

Moleküler Genetik ve mTORC1 Yolağı

Tuberoz skleroz kompleksi (TSC), 9q34'te yer alan TSC1 (hamartin) veya 16p13.3'te yer alan TSC2 (tuberin) tümör baskılayıcı genlerindeki işlev kaybı (loss-of-function) varyantlarına bağlı, otozomal dominant kalıtımlı, çok sistemli hamartomatöz bir hastalıktır. Hamartin ve tuberin, TBC1D7 ile birlikte hücre içinde işlevsel bir üçlü kompleks oluşturur; bu kompleks küçük GTPaz Rheb üzerinde GAP (GTPaz aktive edici protein) aktivitesi göstererek Rheb-GTP'yi baskılar ve böylece mTOR kompleks 1'in (mTORC1) negatif düzenleyicisi olarak çalışır. İşlev kaybı varyantı bu freni ortadan kaldırır: Rheb-GTP birikir, mTORC1 konstitütif biçimde aktive olur, protein sentezi ile hücre büyümesi ve proliferasyonu artarken otofaji baskılanır; sonuçta beyin, böbrek, kalp, deri, akciğer ve retinada iyi huylu hamartomlar gelişir. TSC2 varyantları genel olarak TSC1'e kıyasla daha ağır bir fenotiple ilişkilidir.

Kalıtım otozomal dominanttır; olguların yaklaşık üçte ikisi de novo varyantlara bağlıdır ve etkilenen bireyden her gebelikte aktarım riski %50'dir. TSC1 ve TSC2 klasik tümör baskılayıcı genler gibi davrandığından, germline (birinci) vuruşa lezyon dokusunda edinsel bir ikinci somatik vuruş (sıklıkla heterozigozite kaybı, LOH) eklenir; bu biallelik inaktivasyon, hamartomların neden fokal ve dokuya özgü geliştiğini açıklayan Knudson iki-vuruş modeliyle uyumludur. Genotip-fenotip ilişkisinde TSC2 varyantları ortalama olarak daha erken/sık nöbet ve daha belirgin bilişsel etkilenme ile ilişkilendirilir; TSC2'yi kapsayıp bitişik PKD1 genine uzanan büyük delesyonlar ise erken ve ağır polikistik böbrek hastalığı riski taşır. Bu ilişkiler grup düzeyinde eğilimlerdir ve bireysel seyri tek başına belirlemez.

• TSC1 (9q34, hamartin) ve TSC2 (16p13.3, tuberin), TBC1D7 ile birlikte Rheb'i baskılayan tümör baskılayıcı kompleksi oluşturur.
• Kök mekanizma: kompleksin GAP işlev kaybı → Rheb-GTP birikimi → konstitütif mTORC1 aktivasyonu → çok organda hamartom.
• Otozomal dominant; olguların ~2/3'ü de novo, aktarım riski %50; lezyonlar germline + somatik ikinci vuruş (LOH) ile gelişir (Knudson).
• Genotip eğilimi: TSC2 ortalama daha ağır; TSC2/PKD1 bitişik-gen delesyonu erken/ağır polikistik böbrek hastalığı riski taşır.

Multisistem Klinik Fenotip

TSC, farklı organları değişik kombinasyonlarda tutan, fenotipik ifadesi bireyler ve organlar arasında geniş değişkenlik gösteren çok sistemli bir hastalıktır. Lezyonların birçoğu yaşa bağımlı olarak ortaya çıkar; bu nedenle klinik tablo zamanla evrilir ve aşağıdaki tutulumların hepsi her hastada görülmez. Klinik ağırlık ve organ dağılımı olgudan olguya belirgin biçimde değişir.

• Nörolojik: kortikal tuberler, subependimal nodüller ve subependimal dev hücreli astrositom (SEGA); SEGA foramen Monro çevresinde büyüdüğünde beyin-omurilik sıvısı akımını tıkayarak obstrüktif hidrosefaliye yol açabilir.
• Epilepsi: olguların yaklaşık %80-90'ında görülür; en sık erken tablo, çoğu zaman ilaca dirençli seyreden ve sıklıkla ilk prezentasyon bulgusu olan infantil spazmlardır.
• Nöropsikiyatrik (TAND): otizm spektrum bozukluğu, değişken şiddette entelektüel yetersizlik, DEHB, anksiyete ve kendine zarar verici davranışlar.
• Deri: hipomelanotik maküller ("ash-leaf" lekeleri), fasiyal anjiyofibromlar, şagren yaması ve ungual (periungual) fibromlar.
• Renal: anjiyomiyolipom (büyüdükçe kanama riski), böbrek kistleri ve nadiren renal hücreli karsinom.
• Kardiyak: rabdomiyomlar sıklıkla prenatal/yenidoğan döneminde saptanır ve çoğunlukla zamanla kendiliğinden geriler.
• Pulmoner ve göz: lenfanjiyoleyomiyomatozis (LAM) özellikle erişkin kadınlarda; retinada ise hamartomlar görülebilir.

Tanı Ölçütleri

TSC tanısı, 2012 revize Uluslararası TSC Konsensus ölçütlerine (2021'de güncellenmiştir) göre iki bağımsız yoldan konulabilir: klinik ölçütler (majör/minör özellikler) veya genetik ölçüt (TSC1 ya da TSC2'de patojenik varyant saptanması). Genetik ölçüt tek başına, klinik bulgulardan bağımsız olarak kesin tanı için yeterlidir; ancak işlevsel etkisi belirsiz varyantlar (VUS) bu ölçütü karşılamaz. Klinik ölçütler de tek başına kesin tanı koydurmaya yeter — bu nedenle genetik test sonucu beklenmeden izlem ve tedavi başlatılmalıdır. Genetik test öncelikle tanının doğrulanması, ailesel taramanın yönlendirilmesi, prognostik danışmanlık ve mTOR inhibitörü uygunluğu açısından değerlidir.

• Kesin tanı: iki majör özellik VEYA bir majör özellik ile birlikte en az iki minör özellik.
• Olası tanı: bir majör özellik VEYA en az iki minör özellik.
• Majör özellikler (toplam on bir) arasında hipomelanotik maküller, anjiyofibrom/fibröz sefalik plak, ungual fibrom, şagren yaması, multipl retinal hamartom, kortikal displaziler (tuberler), subependimal nodüller, SEGA, kardiyak rabdomiyom, LAM ve anjiyomiyolipom yer alır.
• Minör özellikler (toplam altı) arasında "konfeti" deri lezyonları, diş minesi çukurcukları, intraoral fibromlar, retinal akromik yama, multipl böbrek kisti ve renal olmayan hamartomlar bulunur.
• Özel kural: yalnızca LAM ve anjiyomiyolipom birlikteliği (başka bir özellik yokken) kesin tanı için yeterli sayılmaz.

Sürveyans ve Multidisipliner İzlem

TSC izlemi, lezyonların yaşa bağımlı doğası nedeniyle yaşam boyu ve dinamik olmalı; çocuk nöroloğu, nefrolog, kardiyolog, göz hekimi, dermatolog ve gelişim/psikiyatri ekibinin birlikte çalıştığı çok disiplinli bir çerçevede yürütülmelidir. Tanı anında zemin (bazal) değerlendirmesi olarak beyin MRG, EEG, kardiyak ekokardiyografi, renal MRG/ultrasonografi, göz dibi muayenesi, ayrıntılı deri muayenesi ve yapılandırılmış TAND taraması önerilir. Sonraki aralıklar 2021 sürveyans önerilerine göre planlanır.

• Beyin MRG: asemptomatik olgularda 25 yaşına kadar 1-3 yılda bir; büyüyen veya semptomatik SEGA'da daha sık. Bilinen epilepside EEG klinik gidişe göre planlanır.
• Renal MRG: yaşam boyu 1-3 yılda bir (anjiyomiyolipom ve kist takibi); kan basıncı ve böbrek fonksiyonu en az yılda bir değerlendirilir.
• TAND taraması: en az yılda bir ve önemli gelişimsel geçişlerde yapılandırılmış değerlendirme.
• Deri muayenesi yıllık; diş muayenesi altı ayda bir.
• Kardiyak: asemptomatik çocukta rabdomiyomlar gerileyene dek ekokardiyografi (1-3 yıl) ve iletim bozuklukları için EKG.
• Göz muayenesi retinal lezyonu veya görme yakınması olanlarda yıllık; akciğer HRCT ise erişkin kadınlarda LAM taraması için.

Tedavi ve mTOR İnhibisyonu

TSC, moleküler mekanizmasına yönelik onaylı hedefe yönelik tedavisi bulunan nadir sendromlardan biridir; çünkü mTORC1 hiperaktivasyonu farmakolojik olarak geri döndürülebilir bir hedeftir. Everolimus (mTOR inhibitörü) altta yatan mekanizmayı doğrudan hedefler ve büyüyen SEGA, böbrek anjiyomiyolipomu ve TSC'ye bağlı ilaca dirençli fokal başlangıçlı nöbetlerde ek (add-on) tedavi olarak onaylıdır. Fasiyal anjiyofibromlarda ise topikal sirolimus/everolimus preparatları lokal ve düşük yan etkili bir seçenek sunar. Lezyonlar tedaviyle küçülür ancak ilaç kesildiğinde yeniden büyüyebildiğinden tedavi genellikle uzun süreli sürdürülür.

Epilepside en sık erken tablo infantil spazmlardır ve vigabatrin, TSC zemininde gelişen spazmlarda diğer etiyolojilere kıyasla belirgin üstünlüğü nedeniyle ilk basamak tedavidir. İlaca dirençli olgularda ek everolimus, ketojenik diyet, kanabidiol, vagus siniri stimülasyonu ve uygun seçilmiş olgularda epilepsi cerrahisi (sorumlu epileptojenik tuberin rezeksiyonu) gündeme gelir. EEG'de epileptiform aktivite saptanan ancak henüz klinik nöbeti olmayan yüksek riskli süt çocuklarında preemptif/erken tedavi kavramı, epileptik ensefalopatinin yerleşmesini önleyerek nörogelişimsel gidişatı korumayı amaçlar.

• SEGA: büyüyen veya semptomatik lezyonda cerrahi rezeksiyon ya da everolimus; akut hidrosefalide acil cerrahi. Asemptomatik/stabil lezyonlar görüntüleme ile izlenir; iki seçenek ardışık da kullanılabilir.
• Böbrek anjiyomiyolipomu: boyut eşiğini (yaklaşık 3-4 cm) aşan veya kanama riski taşıyan lezyonda everolimus ilk tercih; akut kanamada selektif arteriyel embolizasyon. Nefron koruyucu yaklaşım esastır — total nefrektomi ve biyopsiden kaçınılır.
• Fasiyal anjiyofibrom: erken dönemde topikal sirolimus daha etkilidir ve idame kullanım gerektirir; daha büyük veya kozmetik açıdan rahatsız edici lezyonlarda lazer veya cerrahi eksizyon eklenebilir.
• TAND: soruna yönelik davranışsal müdahale ve psikofarmakoloji ile yönetilir (aşağıya bakınız).

TAND — TSC İlişkili Nöropsikiyatrik Bozukluklar

TSC İlişkili Nöropsikiyatrik Bozukluklar (TAND), davranışsal, psikiyatrik, entelektüel, akademik, nöropsikolojik ve psikososyal düzeyleri kapsayan geniş bir şemsiye kavramdır ve hastaların büyük çoğunluğunu etkiler. Otizm spektrum bozukluğu, değişken şiddette entelektüel yetersizlik, DEHB, anksiyete, duygudurum sorunları, uyku bozuklukları ve kendine zarar verici davranışlar bu spektrumda yer alır. Buna rağmen TAND, görünür organ tutulumlarının gölgesinde kalarak klinikte en sık göz ardı edilen ve en az tedavi edilen alandır.

• Yönetim saptanan spesifik soruna göre bireyselleştirilir: erken davranışsal müdahale, özel eğitim, dil-konuşma ve ergoterapi desteği yaşam boyu işlevselliği artırır.
• DEHB, anksiyete ve duygudurum sorunlarında soruna yönelik standart psikofarmakoloji ve psikoterapötik yaklaşımlar; uyku ve davranış sorunları ilgili uzmanlık desteğiyle ele alınır.
• Everolimusun bilişsel/davranışsal alandaki etkisi araştırma konusudur ve henüz standart bir TAND endikasyonu değildir.