Duchenne Musküler Distrofi (DMD) ve Genetik Tedaviler

X'e bağlı resesif kalıtılan distrofinopatiler, DMD genindeki mutasyonlara bağlıdır. Okuma çerçevesini bozan mutasyonlar distrofin yokluğuna ve Duchenne fenotipine; çerçeveyi koruyan mutasyonlar kısalmış ama kısmen işlevsel proteine ve Becker fenotipine yol açar. Mutasyonların yaklaşık üçte ikisi büyük delesyon ya da duplikasyondur. Olguların önemli bir bölümünde mutasyon yenidir; aile öyküsünün olmaması tanıyı dışlamaz.

Klinik seyir

Belirtiler genellikle 2-5 yaş arasında fark edilir: sık düşme, koşamama, merdiven çıkmakta zorlanma, parmak ucu yürüme, Gowers manevrası, baldırlarda psödohipertrofi, ördekvari yürüyüş. Tedavisiz doğal seyirde yürüme ikinci on yılın başlarında kaybedilir; ardından skolyoz, restriktif akciğer hastalığı ve kardiyomiyopati tabloya hâkim olur. Kortikosteroid ve çok disiplinli bakım standartları bu seyri belirgin ölçüde geciktirmiştir.

Tanı

Klinik şüphede kreatin kinaz bakılır; tipik olarak normalin 10-100 katıdır. Ardından DMD delesyon-duplikasyon analizi (MLPA), negatifse gen dizileme yapılır. Mutasyonun tam olarak tanımlanması yalnız tanı için değil, mutasyona özgü tedaviye uygunluk için de gereklidir. Genetik tanı konduğunda kas biyopsisine gerek kalmaz.

Kortikosteroid tedavisi ve yan etki yönetimi

Duchenne'de işlev kaybını geciktirdiği gösterilmiş temel tedavidir. Prednizolon ya da deflazakort kullanılır; günlük ve aralıklı rejimler vardır. Yan etkilerin yönetimi tedavinin sürdürülebilirliğini belirler.

• Kilo alımı: her görüşmede ağırlık ve boy, beslenme danışmanlığı.
• Boy kısalığı: büyüme eğrisi izlemi, endokrin değerlendirme.
• Kemik kırılganlığı ve vertebra kırığı: sırt ağrısı sorgusu, D vitamini ve kalsiyum, gerektiğinde bifosfonat.
• Katarakt: yıllık göz muayenesi.
• Davranış değişiklikleri: doz zamanlaması, psikolojik destek.
• Glukoz intoleransı ve hipertansiyon: açlık glukozu ve kan basıncı izlemi.
• Adrenal supresyon: her hastada varsayılır; hastalık, stres ve cerrahide doz artırımı talimatı ve acil kartı bulunmalıdır.

Vamorolone, iki yaş ve üzeri Duchenne hastalarında onaylanmış dissosiyatif bir steroiddir; değerlendirmelerde prednizon grubunda görülen boy persentil düşüşünün vamorolone grubunda görülmediği bildirilmiştir.

Mutasyona özgü ve diğer tedaviler

Aşağıdaki bilgiler Ekim 2026 itibarıyladır. Bu tedavilerin uygunluğu mutasyon tipine bağlıdır ve her hasta için uygun değildir; karar deneyimli merkezde, güncel ürün bilgisiyle verilir.

• Eksonu atlama tedavileri: belirli eksonları transkriptten atlayarak okuma çerçevesini onaran antisens oligonükleotidler. Eteplirsen (ekson 51), golodirsen ve viltolarsen (ekson 53), kasimersen (ekson 45) onaylanmıştır. Her biri yalnız uygun mutasyonu taşıyan hastalarda kullanılabilir. Onaylar dolaşımdaki distrofin artışına dayalı hızlandırılmış süreçlerle verilmiştir ve klinik yarar büyüklüğü tartışma konusudur.
• Givinostat: histon deasetilaz inhibitörü; altı yaş ve üzeri hastalarda mutasyon tipinden bağımsız kullanılabilir. EPIDYS çalışmasında işlev kaybını yavaşlattığı bildirilmiştir. Başlıca izlem konusu trombositopenidir.
• Delandistrogene moxeparvovec: AAVrh74 vektörüyle kısaltılmış mikrodistrofin geninin verildiği tek seferlik tedavi. Ürün bilgisinde ölümcül akut karaciğer yetmezliği dahil ağır akut karaciğer hasarı için kutulu uyarı bulunmaktadır. Hasta seçiminde anti-AAVrh74 bağlanan antikor titresi sınırı aranır; ekson 8 ve/veya 9 delesyonları kontrendikasyon oluşturur. EMBARK çalışmasında 52. haftada birincil sonlanımda anlamlı fark gösterilememiş, zamanlı işlev testlerinde destekleyici sonuçlar elde edilmiştir.
• Ataluren: nonsens mutasyon taşıyan hastalarda kullanılmak üzere Avrupa'da koşullu ruhsat almıştı; Avrupa Komisyonu 28 Mart 2025'te etkinliğin doğrulanamamış olması gerekçesiyle ruhsatın yenilenmemesine karar vermiştir ve ilaç Avrupa'da artık ruhsatlı değildir.

Evreye göre bakım

• Erken ambulatuvar: kortikosteroid kararı, germe programı, işlev ölçümlerinin tabanı, kardiyak ve solunum taramasının başlatılması, okul düzenlemeleri.
• Geç ambulatuvar: düşme önleme, ortez, tekerlekli sandalye planlamasının geciktirilmemesi, kilo yönetimi, kemik sağlığı, skolyoz izlemi.
• Erken non-ambulatuvar: oturma sistemi ve postür, skolyoz izleminin sıklaşması, üst ekstremite işlevi, solunum izleminin sıklaşması, kardiyak tedavi.
• Geç non-ambulatuvar: öksürük yardımı ve noninvaziv ventilasyon, beslenme ve gastrostomi değerlendirmesi, ağrı, iletişim teknolojileri, erişkin bakımına geçiş.

Becker musküler distrofi

Daha hafif ve değişken seyirlidir; yürüme çoğu hastada erişkinliğe taşınır. Ancak kardiyomiyopati iskelet kası tutulumuyla orantısız biçimde ağır olabilir ve bazı hastalarda ilk ve baskın sorun kalptir. Hafif kas bulgusu olan Becker hastası da kardiyak açıdan düzenli izlenmelidir.