Spinal Musküler Atrofi (SMA) ve Genetik Tedaviler

SMA, 5q13 bölgesindeki SMN1 geninin iki allelinde de işlev kaybı sonucu ortaya çıkan otozomal resesif bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık yüzde 95'inde ekson 7 homozigot delesyonu, kalanında delesyon ile nokta mutasyon bileşiği bulunur. Taşıyıcı sıklığı toplumlarda 1/40 ile 1/60 arasındadır.

SMN2 kopya sayısı

SMN2, SMN1'in yanında bulunan ve transkriptlerinin yalnız küçük bir bölümü tam uzunlukta protein üreten bir kopyadır. Kopya sayısı arttıkça fonksiyonel SMN proteini artar ve fenotip hafifler. Bir kopya prenatal-yenidoğan başlangıçlı en ağır formla, iki kopya tip 1 ile, üç kopya tip 2 ve bazen tip 3 ile, dört ve üzeri kopya tip 3 ve bazen tip 4 ile ilişkilidir. Bu ilişki istatistikseldir, bireysel kesinlik taşımaz; yine de presemptomatik tedavi kararında kullanılan temel ölçüttür.

Klinik tipler

• Tip 0 (prenatal): azalmış fetal hareket, doğumda ağır hipotoni, solunum yetmezliği, eklem kontraktürleri.
• Tip 1 (0-6 ay): desteksiz oturma hiç kazanılamaz. Ağır hipotoni, kurbağa bacağı pozisyonu, paradoks solunum, çan şeklinde göğüs kafesi, zayıf ağlama, emme-yutma güçlüğü, dil fasikülasyonu, arefleksi. Yüz mimikleri ve göz hareketleri korunmuştur; bebek uyanık ve sosyaldir — bu korunmuş uyanıklık tanısal ipucudur.
• Tip 2 (6-18 ay): oturma kazanılır, desteksiz yürüme kazanılamaz. El parmaklarında ince tremor; skolyoz ve restriktif akciğer hastalığı başlıca sorunlardır. Zekâ normaldir.
• Tip 3 (18 ay sonrası): desteksiz yürüme kazanılır, zamanla kaybedilebilir. Proksimal güçsüzlük, sık düşme, merdiven çıkmakta zorlanma.
• Tip 4 (erişkin başlangıçlı): hafif proksimal güçsüzlük.

Bu sınıflama tedavi öncesi doğal seyre göre kazanılan en üst motor beceriye dayanır. Tedavi çağında sınırlar bulanıklaşmıştır; yine de iletişim dili olarak kullanılmaya devam etmektedir.

Tanı

Klinik şüphede doğrudan SMN1 delesyon analizi istenir; elektromiyografi, kas biyopsisi ya da başka ara basamaklar gerekmez. Sonuç birkaç gün içinde alınabilir ve tanı anında SMN2 kopya sayısı da çalışılmalıdır. Olguların küçük bir bölümünde SMN1 normaldir ve tablo DYNC1H1, BICD2, distal SMA genleri ya da solunum sıkıntısı ile giden SMARD1 (IGHMBP2) gibi genlerden kaynaklanır; SMN1 normal çıkan tipik olguda genetik araştırma durdurulmamalıdır.

Hastalık seyrini değiştiren tedaviler

Üç farklı mekanizma kullanılmaktadır: SMN2 splays düzenleyiciler, SMN1 gen replasmanı ve kas hedefli tedavi. Aşağıdaki bilgiler Ekim 2026 itibarıyladır; ruhsat ve endikasyonlar değişebilir, güncel ürün bilgisi ve ülkemizdeki geri ödeme durumu ayrıca doğrulanmalıdır.

• Nusinersen: SMN2 pre-mRNA'sına bağlanarak ekson 7'nin transkripte katılmasını sağlayan antisens oligonükleotid; intratekal uygulanır. Skolyozu olan ya da omurga cerrahisi geçirmiş hastalarda uygulama teknik güçlük yaratabilir. Mart 2026'da DEVOTE çalışmasına dayanarak yüksek doz rejimi onaylanmıştır.
• Risdiplam: ağızdan günlük alınan küçük molekül SMN2 splays düzenleyicisi. İntratekal girişim gerektirmemesi skolyozlu ve ileri evre hastalarda avantajdır. 2020'de onaylanmış, 2025'te tablet formu eklenmiştir.
• Onasemnogene abeparvovec: AAV9 vektörü ile SMN1 geninin tek seferde verildiği gen replasman tedavisi. İntravenöz form küçük süt çocuklarında kullanılır; kilo sınırı ve anti-AAV9 antikor durumu belirleyicidir. İntratekal form 2025 sonunda onaylanmıştır ve iki yaş ve üzeri hastalarda kullanılabilir. Başlıca güvenlik konuları karaciğer toksisitesi (kortikosteroid profilaksisi ve yakın transaminaz izlemi), trombositopeni ve trombotik mikroanjiyopatidir.
• Apitegromab: 11 Eylül 2026'da onaylanan, miyostatin yolağını hedefleyen ilk kas hedefli SMA tedavisidir. SMN hedefli bir tedavi almakta olan iki yaş ve üzeri hastalarda ek tedavi olarak kullanılır. Onay bilgisinde kırık riskine dikkat çekilmiştir.

Tedavi seçimi yaşa, motor duruma, SMN2 kopya sayısına, omurga durumuna, karaciğer işlevlerine, anti-AAV antikor durumuna ve ailenin uygulama tercihine göre yapılır.

Presemptomatik tedavi

Tedavinin en yüksek etkisi belirti çıkmadan başlandığında elde edilir. Yenidoğan taramasıyla saptanan bebekte karar SMN2 kopya sayısına dayanır; bir ile üç kopyalı bebeklerde gecikmeden tedavi başlanması benimsenmiştir. Dört ve üzeri kopyada yaklaşım merkezler arasında değişmekte olup yakın izlem ya da erken tedavi seçenekleri tartışılmaktadır.

İzlem çerçevesi

• Motor işlev: duruma uygun ölçek (CHOP-INTEND, HINE-2, HFMSE, RULM), tedavi altında 3-6 ayda bir.
• Solunum: öksürük etkinliği, gece oksimetri ve kapnografi, yaşı uygunsa spirometri; 6 ayda bir, oturamayan hastada daha sık.
• Beslenme ve yutma: her görüşmede ağırlık ve büyüme; sorun varsa videofloroskopi.
• Omurga ve kalça: 6-12 ayda bir muayene, gerektiğinde grafi.
• Kemik sağlığı: yıllık D vitamini ve kırık sorgusu.
• Aşılama: mevsimsel grip, pnömokok, uygun olgularda RSV profilaksisi.