Tanı, Tanı Kriterleri ve Ayırıcı Tanı

Rett sendromu tanısı öncelikle klinik bir tanıdır ve 2010 yılında güncellenen uzlaşı kriterlerine dayanır. Moleküler test (MECP2 analizi) tanıyı destekler ve doğrular; ancak tek başına tanı koydurucu ya da dışlayıcı değildir: tipik olguların küçük bir bölümünde bilinen bir MECP2 varyantı saptanamayabilirken, MECP2 varyantı taşıyan her birey Rett fenotipi göstermez. Bu nedenle klinik tanımlama ile genetik bulguların birlikte değerlendirilmesi esastır.

2010 Revize Tanı Kriterleri — Tipik Rett

Tipik Rett tanısı için ön koşul, bir gerileme (regresyon) döneminin ardından toparlanma ya da durağanlaşmanın izlenmesidir. Buna ek olarak dört ana ölçütün tamamının bulunması gerekir: kazanılmış amaçlı el becerilerinin kısmen ya da tamamen kaybı; kazanılmış konuşma dilinin kısmen ya da tamamen kaybı; yürüyüş anormallikleri (bozulmuş ya da hiç kazanılmamış); ve el stereotipileri (el ovuşturma/sıkma, ellerin ağza götürülmesi, yıkama-benzeri hareketler). Ayrıca edinilmiş beyin hasarı, ağır enfeksiyon ya da yaşamın ilk aylarında belirgin nörolojik anormallik gibi dışlama ölçütlerinin bulunmaması gerekir.

Atipik (Varyant) Rett Kriterleri

Atipik Rett tanısı için yine bir gerileme döneminin ardından toparlanma/durağanlaşma ön koşuldur. Dört ana ölçütten en az ikisinin ve tanımlanmış on bir destekleyici ölçütten en az beşinin bulunması gerekir. Destekleyici ölçütler arasında solunum düzensizlikleri, uyanıklıkta diş gıcırdatma, bozulmuş uyku örüntüsü, anormal kas tonusu, periferik vazomotor bozukluklar, skolyoz/kifoz, büyüme geriliği, küçük ve soğuk el-ayaklar, uygunsuz gülme/çığlık atma nöbetleri, ağrı yanıtının azalması ve yoğun göz iletişimi (göz ile işaret etme) yer alır.

Genetik Doğrulama ve Test Stratejisi

Klinik tanıyı desteklemek için ilk basamak, MECP2 geninin dizi analizidir. Nokta mutasyonları dışında büyük delesyon ve duplikasyonların da bir bölümü hastalıktan sorumlu olabildiğinden, dizi analizi negatifse delesyon/duplikasyon incelemesi (örneğin MLPA temelli yöntemler) eklenmelidir. Klinik tablo Rett ile uyumlu ancak MECP2 negatifse ve özellikle atipik özellikler varsa, ayırıcı tanıya yönelik olarak CDKL5 ve FOXG1 analizleri ile genişletilmiş nörogelişimsel/epilepsi gen panelleri ya da tüm ekzom dizileme (WES) gündeme gelir.

Genetik testin yorumlanmasında; saptanan varyantın patojenite sınıflaması, X-inaktivasyonu bağlamı ve klinik uyum birlikte ele alınmalıdır. Klinik olarak tipik Rett tanısı alan bireylerin küçük bir bölümünde bilinen bir patojenik varyant gösterilemeyebilir; bu durumda tanı yine klinik ölçütlere dayanır ve anlamı belirsiz varyantlar dikkatle değerlendirilir.

Ayırıcı Tanı

Rett sendromunun klinik özellikleri birçok nörogelişimsel bozuklukla örtüşebilir. Ayırıcı tanıda; gerileme örüntüsünün varlığı ve niteliği, stereotipilerin karakteri, nöbetlerin başlangıç yaşı ve eşlik eden dismorfik/görüntüleme bulguları yönlendirici olur.

• MECP2 duplikasyon sendromu: Çoğunlukla erkeklerde; genin fazla ekspresyonuna bağlıdır, hipotoni, ağır zihinsel yetersizlik, yineleyen solunum enfeksiyonları ve epilepsi ile seyreder. Rett'in aksine mekanizma kayıp değil kazançtır.
• CDKL5 gelişimsel-epileptik ensefalopatisi: Nöbetler genellikle yaşamın ilk aylarında, el stereotipileri ve klasik regresyon örüntüsünden önce başlar; erken başlangıçlı nöbetli varyantla örtüşür.
• FOXG1 sendromu: Doğuştan (konjenital) ağır bulgular; normal gelişim dönemi ve ardından tipik regresyon örüntüsü genellikle yoktur; mikrosefali ve korpus kallozum anomalileri sık.
• Angelman sendromu: Neşeli mizaç, sık gülme, ataksi ve belirgin epilepsi; UBE3A / 15q11-13 kaynaklıdır; el stereotipilerinin niteliği ve regresyon örüntüsü farklıdır.
• Otizm spektrum bozukluğu: Sosyal geri çekilme örtüşebilir; ancak amaçlı el kullanımının kaybı, el stereotipilerinin niteliği ve motor gerileme Rett'i ayırır.
• Serebral palsi: İlerleyici olmayan, regresyon içermeyen statik bir tablodur; Rett'teki gerileme örüntüsü ve stereotipiler tipik değildir.
• Nörodejeneratif/metabolik hastalıklar: İlerleyici organomegali, belirgin regresyon ve metabolik dekompansasyon işaretleri; gerektiğinde metabolik tarama ile dışlanır.