Phelan-McDermid Sendromu (SHANK3 / 22q13.3 Delesyonu)

Moleküler Genetik ve Patofizyoloji

Phelan-McDermid sendromu, 22q13.3 bölgesinde SHANK3 genini içeren bir delesyona (olguların çoğunluğu) veya doğrudan SHANK3 gen içi patojenik varyanta bağlıdır. SHANK3, eksitatör (glutamaterjik) sinapsların postsinaptik yoğunluğunda iskelet proteini görevi görür ve glutamat reseptörlerinin (AMPA, NMDA, metabotropik glutamat reseptörleri) doğru konumlanmasını sağlar. SHANK3 haploinsufficiency'si, sinaptik yapının ve fonksiyonunun bozulmasına yol açar. Delesyon büyüklüğü değişkendir; daha büyük delesyonlar SHANK3 dışında komşu genleri de kapsayabilir ve bu durum fenotipin şiddetini artırabilir.

Fenotip Spektrumu ve Klinik Bulgular

• Gelişimsel: Yenidoğan döneminde belirgin hipotoni, ağır global gelişimsel gerilik, çoğu olguda sözel dilin hiç gelişmemesi veya çok sınırlı kalması
• Davranışsal: Otistik özellikler (yüksek oranda eşlik eder), azalmış ağrı duyarlılığı, tekrarlayıcı davranışlar, sıcaklığa karşı azalmış tepki
• Regresyon: Bazı olgularda ergenlik veya genç erişkinlik döneminde katatoni-benzeri regresyon veya psikiyatrik dekompansasyon bildirilmiştir; bu dönem yakın izlem gerektirir
• Sistemik: Lenfödem (özellikle alt ekstremitede), böbrek anomalileri, tekrarlayan enfeksiyonlar, büyüme paterni anormallikleri
• Epilepsi: Olguların yaklaşık %20-40'ında, değişken başlangıç yaşı

Eşlik Eden Sorunlar ve Bütüncül İzlem

Phelan-McDermid sendromu her çocukta aynı şiddette görülmez; bulgular geniş bir yelpazede değişir. Aşağıdaki başlıklar, sendroma sık eşlik edebilen durumları ve bunların düzenli izlenmesinin neden önemli olduğunu anlatır. Amaç aileyi kaygılandırmak değil, nelere dikkat edileceğini ve hangi belirtide hangi uzmana başvurulacağını önceden bilmenizi sağlamaktır. Burada sayılan durumların hepsi her çocukta görülmez; çocuğunuza özel tüm kararları yalnızca onu izleyen hekim verir.

Kas Tonusu, Hareket ve Yürüme

Yenidoğan döneminde belirgin düşük kas tonusu (hipotoni) sık görülür; bebek 'gevşek' hissettirebilir, baş kontrolü, oturma ve yürüme gibi motor basamaklar gecikebilir. Yürüme çoğu zaman geç başlar ve denge daha uzun süre kırılgan kalabilir. Düzenli fizyoterapi ve çocuğa uygun hareket desteği, kas gücünü ve mümkün olduğunca bağımsız hareketi destekler.

• Düşük tonus ve motor gecikme: baş tutma, oturma, ayakta durma ve yürümede gecikme olabilir; erken fizyoterapi ve ergoterapi önemlidir.
• Yürüme ve denge: yürüme geç başlayabilir, düşmeler ve dengesizlik görülebilir; güvenli bir ev ortamı ve uygun ayakkabı yardımcı olur.
• Günlük hareket: çocuğun düzeyine uygun, düzenli fiziksel aktivite kas gücünü ve eklem hareketliliğini korumaya yardımcı olur.

Gelişim, İletişim ve Öğrenme

Global gelişimsel gerilik bu sendromun temel özelliklerindendir; birçok çocukta sözel dil hiç gelişmeyebilir veya çok sınırlı kalır ve sıklıkla otizm spektrum bozukluğuna ait özellikler eşlik eder. Bu durum çocuğun bir şeyler anlamadığı anlamına gelmez; onun anlaşılmaya ve kendini ifade etmeye ihtiyacı vardır. Erken ve sürekli destek, iletişimi ve günlük yaşam becerilerini geliştirmede yardımcı olabilir.

• Erken müdahale ve özel eğitim: mümkün olan en erken dönemde başlanması yaşam boyu işlevselliği destekler.
• Dil ve konuşma: sözel dil sınırlıysa resim kartları, işaretler veya iletişim cihazları gibi alternatif iletişim yöntemleri (AAC) dil-konuşma terapistiyle birlikte değerlendirilebilir.
• Ergoterapi ve günlük beceriler: yeme, giyinme, oyun ve ince motor becerilere yönelik destek önemlidir.
• Otizme yönelik yaklaşım: davranışsal ve gelişimsel programlar, çocuğun güçlü yönlerine ve ihtiyaçlarına göre uyarlanmalıdır.

Ergenlikte Regresyon ve Ruhsal Değişikliklere Karşı Uyanıklık

Bazı çocuklarda, özellikle ergenlik veya genç erişkinlik döneminde, daha önce kazanılmış becerilerde gerileme (regresyon) görülebilir. Bu dönemde hareketlerde, konuşmada, uykuda veya ruh hâlinde belirgin değişiklikler; içe kapanma, donukluk (katatoni benzeri tablo) ya da ruh hâlinde iniş çıkışlar ortaya çıkabilir. Bu değişiklikler her çocukta olmaz; ancak ortaya çıktığında erken fark edilmesi ve değerlendirilmesi çok önemlidir.

• Yeni ortaya çıkan beceri kaybı: daha önce yapabildiği bir şeyi (yürüme, kendi kendine yeme, iletişim) yapamaz hâle gelmesi mutlaka değerlendirilmelidir.
• Ruhsal ve davranışsal değişiklik: uzun süreli isteksizlik, hareketlerde belirgin yavaşlama veya donma, aşırı huzursuzluk, uyku ve iştahta ani değişiklikler dikkatle izlenmelidir.
• Ani değişiklikte gizli neden araması: ağrı, enfeksiyon, kabızlık veya nöbet gibi altta yatan bir durum bu tabloyu tetikleyebilir ve öncelikle taranmalıdır.
• Bu belirtiler görüldüğünde çocuk nöroloğu ve gerektiğinde çocuk-ergen ruh sağlığı uzmanıyla birlikte değerlendirme önemlidir.

Duyusal Farklılıklar ve Güvenlik

Bu sendromda ağrı algısı azalmış olabilir; çocuk yaralandığında, kırık, yanık ya da bir enfeksiyon geliştiğinde beklenen tepkiyi göstermeyebilir. Ayrıca nesneleri ağza götürme ve çiğneme davranışı görülebilir. Bu nedenle günlük gözlem ve güvenlik önlemleri özellikle önemlidir.

• Azalmış ağrı tepkisi: çocuk ağrısını belli etmese bile vücudu düzenli olarak (özellikle kulaklar, dişler, karın, cilt) gözden geçirilmeli; huzursuzluk, iştahsızlık veya davranış değişikliği gizli bir ağrı ya da enfeksiyon işareti olabilir.
• Fark edilmeyen yaralanma: şişlik, morarma, aksama veya bir bölgeyi kullanmama, sessiz bir yaralanmanın işareti olabilir.
• Ağza götürme ve çiğneme: yutulabilecek küçük nesneler uzak tutulmalı, boğulma riskine karşı ev ortamı güvenli hâle getirilmelidir.
• Sıcak ve soğuğa azalmış tepki: sıcak su veya soğuk ortam gibi durumlarda çocuk kendini koruyamayabilir; ortam sıcaklığı yetişkin tarafından ayarlanmalıdır.

Nöbetler

Çocukların bir bölümünde epilepsi (nöbet) görülebilir ve başlangıç yaşı değişkendir. Nöbet olup olmadığı, tipi ve tedavisi çocuğun hekimi tarafından değerlendirilir; her çocukta nöbet beklenmez.

• Şüpheli belirtiler: dalıp gitme, tekrarlayan kasılmalar, ani düşme veya olağan dışı hareketler kaydedilip hekime aktarılmalıdır.
• Nöbet günlüğü: nöbetin zamanı, süresi, görünümü ve varsa tetikleyicileri not edilmelidir.
• Tedavi kararı: nöbet tedavisi ve ilaç seçimi bireysel olarak hekim tarafından belirlenir; ilaçlar hekime danışmadan başlatılmamalı veya bırakılmamalıdır.

Bedensel (Sistemik) Sağlık: Böbrek, Lenfödem, Enfeksiyon ve Sindirim

Sendrom, beyin ve gelişim dışında bazı bedensel sistemleri de etkileyebilir. Bu durumların çoğu düzenli izlemle erken fark edilip yönetilebilir; hiçbiri her çocukta görülmek zorunda değildir.

• Böbrek: bazı çocuklarda böbrek yapısal farklılıkları olabilir; hekimin uygun gördüğü zamanlarda böbrek ultrasonu ile izlem önerilebilir.
• Lenfödem (şişlik): özellikle ileri yaşlarda ve çoğunlukla bacaklarda şişlik görülebilir; yeni başlayan, geçmeyen şişlik hekime bildirilmelidir.
• Tekrarlayan enfeksiyonlar: sık tekrarlayan enfeksiyonlar izlenmeli ve hekimle paylaşılmalıdır.
• Sindirim: gastroözofageal reflü (mideden yemek borusuna kaçış), kabızlık ve bazı çocuklarda tekrarlayan (siklik) kusma görülebilir; beslenme, kilo alımı ve bağırsak düzeni takip edilmelidir.

Uyku ve Davranış

Uyku düzeninde bozulmalar ve bazı davranışsal özellikler yaşam kalitesini etkileyebilir; çoğu zaman uygun yaklaşımlarla yönetilebilir.

• Uyku: uykuya dalma güçlüğü veya gece uyanmaları görülebilir; uyku hijyeni (düzenli saat, sakin ortam) ilk basamaktır, gerektiğinde ek destek hekim önerisiyle değerlendirilir.
• Hareketlilik ve dikkat: hareketlilik (hiperaktivite) ve dikkat güçlüğü görülebilir; öncelikle davranışsal ve çevresel düzenlemeler denenir.
• Diş gıcırdatma (bruksizm): görülebilir; diş sağlığı açısından düzenli diş hekimi izlemi yararlıdır.
• Otistik özellikler: rutin, öngörülebilirlik ve duyusal desteklerle çocuğun günlük yaşamı kolaylaştırılabilir.

Ailenin İzleyeceği Noktalar — Bütüncül Kontrol Listesi

• Gelişim ve iletişim: yeni kazanılan ya da kaybedilen beceriler; konuşma, anlama ve etkileşimdeki değişiklikler.
• Ergenlik uyanıklığı: ani beceri kaybı, içe kapanma, donukluk veya ruh hâli değişikliğinde vakit kaybetmeden değerlendirme.
• Ağrı ve güvenlik: ağrıyı belli etmeyebileceğinden düzenli beden kontrolü; fark edilmeyen yaralanma veya enfeksiyon belirtileri.
• Nöbet gözlemi: dalıp gitme, kasılma, olağan dışı hareketler ve bir nöbet günlüğü.
• Bedensel sağlık: hekimin önerdiği böbrek ultrasonu, lenfödem (şişlik) taraması ve tekrarlayan enfeksiyonların izlemi.
• Sindirim ve beslenme: reflü, kabızlık, kusma; kilo ve büyüme takibi.
• Uyku, hareketlilik ve diş sağlığı.
• Düzenli ekip izlemi: çocuk nöroloğu, tıbbi genetik, fizyoterapi, ergoterapi, özel eğitim ve dil-konuşma desteğinin sürekliliği.

Tanı Kriterleri ve Genetik Test Algoritması

Ağır global gelişimsel gerilik + belirgin yenidoğan hipotonisi + azalmış ağrı duyarlılığı üçlüsü klinik şüpheyi güçlendirir. Tanı, CMA ile 22q13.3 delesyonunun saptanmasıyla konur; CMA normal geldiğinde SHANK3 gen içi dizi analizi yapılmalıdır (nokta mutasyon olguları için).

• Yaşa Göre İzlem Takvimi
• Yaş / Sıklık
• Önerilen Değerlendirme
• Tanı anında

Böbrek ultrasonografisi, EEG, işitme değerlendirmesi, ebeveyn karyotip/CMA analizi

• Yıllık
• Gelişimsel/davranışsal değerlendirme, lenfödem taraması
• Ergenlik/genç erişkinlik döneminde

Katatoni/psikiyatrik dekompansasyon belirtileri için yakın izlem, aileye erken tanıma eğitimi

Her yaşta

Ağrı algısı azlığına bağlı gözden kaçabilecek yaralanma/enfeksiyonlar için dikkatli fiziksel muayene

Güncel Tedavi Yaklaşımları ve Genetik Tedavi Pipeline'ı

• IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü-1) tedavisi: Küçük ölçekli çalışmalarda rekombinan IGF-1'in sosyal davranış ve tekrarlayıcı davranışlarda kısmi fayda gösterdiği bildirilmiştir; SHANK3 eksikliğinin sinaptik olgunlaşmayı etkilemesi nedeniyle IGF-1'in sinaptik gelişimi destekleyici etkisi araştırma konusudur, ancak onaylı bir endikasyon değildir
• Epilepsi ve davranışsal yönetim: Nöbet tipine göre bireyselleştirilmiş AED seçimi; davranışsal terapi ve duyusal destek

Aile Kaynakları

Phelan-McDermid Syndrome Foundation (PMSF), doğal seyir çalışmaları, klinik çalışma bilgisi ve aile destek ağı sunan başlıca kaynaktır.