Sınıflandırma ve Genetik-Moleküler Temel

Nörokutan hastalıklar, tutulan sinyal yolağına göre kabaca üç ana gruba ayrılabilir. Birinci grup, RAS-MAPK sinyal yolağındaki genlerde mutasyon sonucu ortaya çıkan hastalıklardır ve bu gruba RASopatiler adı verilir; nörofibromatozis tip 1 bu grubun en sık görülen üyesidir. İkinci grup, mTOR sinyal yolağını düzenleyen genlerdeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkan hastalıklardır; tuberoskleroz kompleksi bu grubun prototipik örneğidir ve bu nedenle mTOR inhibitörleri ile hedefe yönelik tedavi imkânı sunar. Üçüncü grup ise somatik mozaisizm sonucu, yani embriyonik gelişim sırasında bir hücre hattında ortaya çıkan ve sadece o hücre hattından türeyen dokularda bulgu veren hastalıklardır; Sturge-Weber sendromu, epidermal nevüs sendromu ve PHACE sendromu bu mekanizmayla ilişkilidir.

Tuberoskleroz kompleksinin moleküler temeli TSC1 ve TSC2 genlerindeki inaktive edici mutasyonlara dayanır. TSC1 geni hamartin proteinini, TSC2 geni ise tuberin proteinini kodlar ve bu iki protein hücre içinde bir kompleks oluşturarak mTOR sinyal yolağının negatif düzenleyicisi olarak görev yapır. Bu genlerden birinde işlev kaybına yol açan bir mutasyon olduğunda, mTOR yolağı kontrolsüz şekilde aktifleşir ve bu durum hücrelerin anormal büyümesine, farklılaşmasına ve hamartom adı verilen iyi huylu ama fonksiyonel olarak bozucu kitlelerin oluşumuna yol açar. TSC2 mutasyonları genellikle TSC1 mutasyonlarına göre daha ağır bir klinik tablo ile ilişkilidir ve bu bilgi, genetik test sonucu yorumlanırken prognostik değer taşır.

Nörofibromatozis tip 1, NF1 geni tarafından kodlanan nörofibromin proteininin işlev kaybı sonucu ortaya çıkar. Nörofibromin, RAS proteininin GTPaz aktivitesini artırarak RAS-MAPK sinyal yolağını negatif yönde düzenler. Nörofibromin işlevini kaybettiğinde RAS sürekli aktif kalır ve bu durum hücre proliferasyonunu artırarak nörofibrom oluşumuna, optik gliom gelişimine ve öğrenme güçlüklerine zemin hazırlar. Nörofibromatozis tip 2 ise farklı bir gen olan NF2 genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar ve merlin proteininin işlev kaybına bağlıdır; klinik tablo nörofibromatozis tip 1'den belirgin şekilde farklıdır ve esas olarak bilateral vestibüler schwannomlar ile karakterizedir.

Sturge-Weber sendromu, GNAQ genindeki somatik bir mutasyon sonucu ortaya çıkar ve bu mutasyon kalıtsal değildir, embriyonik gelişim sırasında belirli bir hücre grubunda kendiliğinden oluşur. Bu nedenle Sturge-Weber sendromunda aile öyküsü aranmaz ve kardeşlerde tekrarlama riski genel popülasyon riskinden farklı değildir. Benzer somatik mozaik mekanizma, epidermal nevüs sendromu ve PHACE sendromu için de geçerlidir; bu hastalıklarda mutasyon her hücrede değil, embriyonik gelişim sırasında etkilenen belirli bir hücre soyunda bulunur ve bu durum klinik bulguların vücutta belirli bir dağılım paterni izlemesine, örneğin Blaschko çizgilerini takip etmesine yol açar.

Genetik testin nörokutan hastalıklardaki rolü giderek artmaktadır. Klinik tanı kriterleri çoğu zaman tanı koymak için yeterli olsa da, genetik test sonucu hem prognoz tahmini hem de aile içi genetik danışmanlık hem de mTOR inhibitörleri gibi hedefe yönelik tedavilerin uygunluğunun değerlendirilmesi açısından önemli bilgi sağlar. Günümüzde yeni nesil dizileme teknolojileri sayesinde TSC1, TSC2, NF1, NF2 gibi genler hedefe yönelik panel testleri ile veya daha geniş nörogelişimsel hastalık panelleri içinde analiz edilebilmektedir. Somatik mozaik hastalıklarda ise standart kan testi mutasyonu göstermeyebilir; bu durumlarda etkilenen dokudan, örneğin cilt biyopsisinden alınan örnekte yapılan test daha yüksek duyarlılık sağlar.