Phelan-McDermid Sendromu (SHANK3 / 22q13.3 Delesyonu)

Phelan-McDermid sendromu (PMS), 22q13.3 bölgesinde yer alan SHANK3 geninin kaybı veya işlev yitimiyle ortaya çıkan, prototipik bir sinaptopatidir. Klinik tablo yenidoğan döneminde belirgin hipotoni, ağır global gelişimsel gerilik, sözel dilin büyük ölçüde veya tümüyle gelişmemesi ve yüksek oranda eşlik eden otizm spektrum bozukluğu ekseninde şekillenir. Fenotip geniş bir şiddet yelpazesinde değişir ve önemli bir alt grupta ergenlik ya da genç erişkinlik döneminde regresyon ile psikiyatrik dekompansasyon görülebilir; bu son özellik, sendromu yaşam boyu izlem gerektiren dinamik bir tablo hâline getirir. Bu bölüm, aynı adlı aile rehberinin profesyonel karşılığı olarak moleküler mekanizma, tanı algoritması, yaşa göre sürveyans ve yönetim düzeyinde derinleştirilmiş içerik sunar.

Moleküler Genetik ve Patofizyoloji

SHANK3 (SH3 ve multiple ankyrin repeat domains 3), eksitatör glutamaterjik sinapsların postsinaptik yoğunluğunda (PSD) ana iskele (scaffold) proteinlerinden biridir. Glutamat reseptörlerini (AMPA, NMDA ve metabotropik glutamat reseptörleri) hücre iskeleti ve alt-sinyal proteinleriyle fiziksel olarak birbirine bağlayarak reseptörlerin doğru konumlanmasını, sinaptik olgunlaşmayı ve dendritik dikensi çıkıntı (spine) yapısını düzenler. PMS'nin moleküler temeli SHANK3 haploinsuffisansıdır: gen dozunun tek kopyaya inmesi, PSD organizasyonunu ve eksitatör sinaptik iletimi bozarak nörogelişimsel fenotipi doğurur. Bu, sendromu 'sinaptik iskele hastalığı' çerçevesine oturtur ve gen dozunu yeniden yükseltmeye yönelik deneysel yaklaşımların kavramsal zeminini oluşturur.

Genetik lezyon heterojendir. Olguların çoğunluğu 22q13.3'ü kapsayan terminal delesyonlara bağlıdır; bunları dengesiz translokasyonlar ve halka kromozom 22 [r(22)] izler. Daha küçük bir alt grup ise delesyon olmaksızın SHANK3 gen içi patojenik varyanta (nokta mutasyon, küçük indel) bağlıdır. Delesyon büyüklüğü ile fenotip şiddeti arasında genel bir ilişki bulunur: daha büyük terminal delesyonlar SHANK3 dışında komşu ardışık genleri de kapsayarak (contiguous gene etkisi) daha ağır bir tablo, daha belirgin dismorfi ve ek sistemik tutulum eğilimi gösterir. Buna karşın ilişki bireysel düzeyde kesin bir determinizm taşımaz; küçük delesyon veya izole nokta mutasyonu olan olgularda dahi çekirdek nörogelişimsel fenotip korunur, çünkü belirleyici olan SHANK3 haploinsuffisansının kendisidir.

Klinik Fenotip

PMS fenotipi, nörogelişimsel çekirdek etrafında değişken sistemik bulgularla tamamlanır. En tutarlı özellikler yenidoğan hipotonisi, ağır global gelişimsel gerilik ve belirgin ekspresif dil yokluğudur; otizm spektrum bozukluğu özellikleri olguların büyük bölümüne eşlik eder.

• Nörogelişim: yenidoğan döneminde belirgin hipotoni; ağır global gelişimsel/entelektüel gerilik; motor basamaklarda (baş kontrolü, oturma, yürüme) gecikme.
• Dil ve iletişim: sözel dilin hiç gelişmemesi veya çok sınırlı kalması karakteristiktir; alıcı dil genellikle ekspresif dilden görece korunur — bu ayrım, alternatif ve destekleyici iletişim (AAC) endikasyonu açısından önemlidir.
• Davranış: yüksek oranda otistik özellikler, tekrarlayıcı davranışlar, ağza götürme/çiğneme davranışı; ergenlikte davranışsal değişkenlik.
• Duyusal: azalmış ağrı duyarlılığı ve sıcak/soğuğa azalmış tepki — travma, kırık, yanık ve enfeksiyonların klinik olarak sessiz seyredebilmesi bakımından güvenlik açısından kritik.
• Dismorfi ve büyüme: değişken hafif kraniyofasiyal dismorfik özellikler ve büyüme paterni anormallikleri (delesyon büyüklüğü ile ilişkili değişkenlik gösterir).

Nörolojik Bulgular ve Epilepsi

Hipotoni ve motor gecikme çekirdek nörolojik bulgulardır; erken fizyoterapi ve ergoterapi, oturma ve yürüme gibi kaba motor becerilerin kazanılması ve korunmasında rol oynar. Epilepsi olguların yaklaşık beşte biri ile beşte ikisinde (~%20–40) bildirilmiştir; başlangıç yaşı ve nöbet tipi değişkendir ve tek bir sendromik epilepsi paterni yoktur.

• Nöbet fenomenolojisi değişkendir; dalıp gitme, tekrarlayan kasılmalar, ani düşme veya olağan dışı motor olaylar dikkatle sorgulanmalı ve gerektiğinde EEG ile değerlendirilmelidir.
• Antiepileptik ilaç seçimi nöbet tipine göre bireyselleştirilir; sendromun kendisine özgü, kanıta dayalı standart bir ilaç protokolü yoktur.
• Yeni başlayan veya paterni değişen nöbetler, ergenlik/erişkinlik dönemindeki regresyonun organik bir tetikleyicisi olarak da değerlendirilmelidir.

Ergenlik ve Erişkinlikte Regresyon — Psikiyatrik Dekompansasyon

PMS'nin klinik yönetimini diğer birçok kontigü gen sendromundan ayıran en kritik özellik, ergenlik veya genç erişkinlik döneminde ortaya çıkabilen regresyon ve psikiyatrik dekompansasyondur. Önceden kazanılmış motor, dil ve öz-bakım becerilerinde gerileme; katatoni benzeri tablo (donukluk, mutizm, negativizm, postür sabitlenmesi); bipolar spektruma uyan duygudurum dalgalanmaları ve belirgin işlevsel çöküş bildirilmiştir. Bu tablo her hastada görülmez, ancak ortaya çıktığında erken tanınması ve zamanında müdahalesi gidişatı etkileyebilir.

• Kırmızı bayrak: daha önce bağımsız yapabildiği bir işlevin (yürüme, kendi kendine yeme, iletişim başlatma) kaybı — 'ergenlik' olarak geçiştirilmemesi gereken bir alarm bulgusudur.
• Katatoni bileşenleri (stupor, mutizm, negativizm, katalepsi, ekopraksi) sistematik olarak aranmalıdır; tanınması tedaviye yanıt açısından belirleyicidir.
• Ayırıcı tanıda önce organik tetikleyiciler taranmalıdır: ağrı, gizli enfeksiyon, kabızlık, nöbet aktivitesi, uyku bozukluğu ve metabolik nedenler.
• Değerlendirme çocuk nöroloğu ile çocuk-ergen ruh sağlığı uzmanının ortak yürütmesini gerektirir; katatoni tanınırsa yönetimi buna göre yönlendirilir.

Eşlik Eden Sistemik Sorunlar

PMS santral sinir sistemi dışında birden çok organ sistemini etkileyebilir. Bu tutulumların çoğu düzenli izlemle erken saptanıp yönetilebilir; hiçbiri her olguda zorunlu değildir ve sıklık delesyon büyüklüğüyle değişkenlik gösterir.

• Renal: yapısal böbrek anomalileri (ör. displazi, reflü, hidronefroz spektrumu) bildirilmiştir; başlangıç değerlendirmesinde böbrek ultrasonografisi önerilir.
• Lenfödem: özellikle geç dönemde ve çoğunlukla alt ekstremitede görülebilir; yeni başlayan, persistan şişlik değerlendirilmelidir.
• İmmün/enfeksiyon: tekrarlayan enfeksiyonlar izlenmeli ve gerektiğinde araştırılmalıdır.
• Gastrointestinal: gastroözofageal reflü, kronik kabızlık ve bazı olgularda siklik kusma; beslenme, kilo alımı ve bağırsak düzeni takibi önemlidir.
• Diğer: bruksizm (diş sağlığı izlemi gerektirir) ve uyku bozuklukları (uykuya dalma güçlüğü, gece uyanmaları) yaşam kalitesini etkileyebilir.

Tanı ve Genetik Test Algoritması

Tanı, klinik şüphenin moleküler doğrulamasıyla konur. Kromozomal mikroarray (CMA) birinci basamak testtir ve 22q13.3 delesyonunu (delesyon büyüklüğü ve sınırlarını da) saptar. CMA normal geldiğinde tanı dışlanmış olmaz: SHANK3 gen içi nokta mutasyonları ve küçük indeller CMA ile görülemez; bu nedenle güçlü klinik şüphe varlığında SHANK3 dizi analizi (sekanslama) yapılmalıdır. Test sıralaması, delesyonel ve nokta-mutasyonel olguların farklı yöntem duyarlılıklarına dayanır.

• Birinci basamak: CMA — 22q13.3 delesyonu ve boyutunun belirlenmesi (genotip-fenotip yorumu ve komşu gen tutulumu için).
• CMA negatif + güçlü klinik şüphe: SHANK3 dizi analizi (nokta mutasyon/indel için).
• Delesyon/translokasyon saptandığında: mekanizmayı (terminal delesyon, dengesiz translokasyon, r(22)) netleştirmek ve ebeveyn dengeli translokasyon taşıyıcılığını dışlamak için ebeveyn karyotip ± CMA.
• Bilinen aile lezyonu varlığında prenatal veya preimplantasyon genetik tanı seçenekleri danışmanlıkla sunulmalıdır.

Sürveyans ve Yaşa Göre İzlem

PMS multidisipliner ve yaşam boyu süren bir izlem gerektirir; izlem çerçevesi, çekirdek nörogelişimsel takibe sistemik tarama ve döneme özgü risklerin (özellikle ergenlik regresyonu) gözetimini ekler. Aşağıdaki çerçeve genel bir yaklaşımı özetler; aralıklar hasta-özelinde ve güncel uzman önerileriyle bireyselleştirilmelidir.

• Tanı anında: böbrek ultrasonografisi, nöbet açısından klinik değerlendirme (endikasyona göre EEG), işitme değerlendirmesi ve ebeveyn karyotip/CMA analizi.
• Yıllık: gelişimsel ve davranışsal değerlendirme, lenfödem taraması, beslenme/büyüme ve gastrointestinal semptom gözden geçirmesi.
• Ergenlik/genç erişkinlik: regresyon, katatoni ve psikiyatrik dekompansasyon belirtileri için yakın izlem; aileye erken tanıma eğitimi.
• Her yaşta: azalmış ağrı algısına bağlı gözden kaçabilecek yaralanma/enfeksiyonlar için düşük eşikli, dikkatli fizik muayene.

Tedavi, Yönetim ve Araştırma Ufku

Günümüzde PMS için hastalığı değiştiren, onaylanmış hedefe yönelik bir tedavi bulunmamaktadır; yönetim semptomatik, gelişimsel ve destekleyicidir. Temel dayanak erken ve sürekli müdahale (özel eğitim, fizyoterapi, ergoterapi, AAC dâhil dil-konuşma desteği), eşlik eden durumların (epilepsi, GİS, uyku, davranış) sistematik yönetimi ve ergenlik regresyonunun erken tanınıp yönetilmesidir.

• Epilepsi: nöbet tipine göre bireyselleştirilmiş antiepileptik seçimi; ilaçlar hekim gözetiminde başlatılır ve sonlandırılır.
• İletişim ve gelişim: mümkün olan en erken dönemde özel eğitim ve AAC; ergoterapi ile günlük yaşam ve ince motor becerilerinin desteklenmesi.
• Davranış ve otizm: davranışsal-gelişimsel programlar, rutin ve öngörülebilirlik, duyusal düzenlemeler.
• Regresyon/katatoni: organik tetikleyicilerin taranması ardından çocuk-ergen ruh sağlığı ile ortak yönetim.
• Sistemik: renal, lenfödem, GİS ve uyku sorunlarının ilgili disiplinlerce izlemi.

Aile ve klinisyen kaynağı olarak Phelan-McDermid Syndrome Foundation (PMSF); doğal seyir (natural history) çalışmaları, güncel klinik araştırma bilgisi ve aile destek ağı sunan başlıca uluslararası referanstır.