Kabuki Sendromu (KMT2D/KDM6A)

Moleküler Genetik ve Patofizyoloji

Kabuki sendromu, kromatini düzenleyen histon modifiye edici enzimleri kodlayan genlerin işlev kaybına bağlı, çok sistemli epigenetik bir gelişim bozukluğudur. Olguların büyük çoğunluğu (literatürde bildirilen ~%55–80) KMT2D (eski adıyla MLL2) genindeki patojenik varyantlara — Kabuki sendromu tip 1 — bağlıdır; daha küçük bir bölümü (~%5–10) X kromozomu üzerindeki KDM6A (eski adıyla UTX) genindeki varyantlara — tip 2 — bağlıdır. Standart yöntemlerle her iki gende de varyant saptanamayan bir olgu grubu vardır; bu durum mozaisizmi veya rutin dizilemeyle yakalanamayan mekanizmaları yansıtabilir.

KMT2D, COMPASS-benzeri kompleksin bir üyesi olarak histon H3'ün 4. lizinini metilleyen bir histon metiltransferazdır (H3K4 metilasyonu); KDM6A ise H3'ün 27. lizinindeki baskılayıcı metil işaretini kaldıran bir histon demetilazdır (H3K27 demetilasyonu). Her iki enzim de kromatinin transkripsiyona açık (permisif) durumunu destekleyecek biçimde çalışır ve işlevsel olarak aynı düzenleyici eksende buluşur. Fonksiyon kaybı, gelişimsel genlerin geniş çaplı yanlış düzenlenmesine yol açar; bu mekanistik ortaklık, KMT2D ve KDM6A varyantlarının büyük ölçüde örtüşen bir klinik tabloya neden olmasını açıklar.

• KMT2D (12q13.12): histon H3K4 metiltransferazı; olguların çoğunluğundan sorumludur (tip 1).
• KDM6A (Xp11.3): histon H3K27 demetilazı; X'e bağlı kalıtım gösterir ve görece küçük bir olgu grubundan sorumludur (tip 2).
• Ortak yolak: H3K4 metilasyonunun azalması ve H3K27 baskılayıcı işaretinin sürmesi → kromatin dengesinin permisif durumdan uzaklaşması → gelişimsel gen ifadesinde bozulma.
• Genotip–fenotip: iki gen benzer bir tablo yaratsa da ifade bireyler arasında geniş değişkenlik gösterir; gen tek başına klinik seyri belirlemez.

Klinik ve Multisistem Fenotip

Klinik tanıyı yönlendiren kardinal bulgular; karakteristik yüz görünümü, iskelet anomalileri, parmak yastıkçıklarının belirginliği (dermatoglifik bulgu), hafif-orta düzeyde entelektüel yetersizlik ve doğum sonrası büyüme geriliğidir. Yüz gestalt'ı zamanla belirginleşir ve tanının en tanınabilir bileşenidir: uzun palpebral fissürler ile alt göz kapağının dış üçte birinde eversiyon (Kabuki tiyatrosu makyajını andıran görünüm), arkaya doğru kavisli ve dış kısımda seyrekleşen kaşlar, kısa/basık burun ucu ve büyük, öne çıkık kulaklar. Hipotoni ve eklem laksitesi tabloya sık eşlik eder.

Fenotip yüz ve gelişimle sınırlı değildir; kalpten böbreğe, işitmeden bağışıklığa kadar çok sayıda organ sistemini değişen derecelerde etkileyen çok sistemli bir tablodur ve bulguların hem varlığı hem şiddeti olgular arasında büyük değişkenlik gösterir.

• Kardiyovasküler: konjenital kalp defektleri (literatürde bildirilen ~%30–50); en sık aort koarktasyonu ve septal defektler.
• İşitme: iletim tipi (tekrarlayan otitis media / seröz otit zemininde) ve/veya sensörinöral işitme kaybı; dil-konuşma gelişimini doğrudan etkiler.
• Genitoüriner: yapısal böbrek ve idrar yolu anomalileri (füzyon anomalileri, hidronefroz, hipoplazi) ve tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu.
• Kraniyofasiyal/oral: yüksek damak veya damak yarığı, dental anomaliler; beslenme ve konuşmayı etkileyebilen bulgular.
• Oftalmolojik: strabismus ve refraksiyon kusurları.
• Kas-iskelet: brakidaktili, vertebral anomaliler, kalça displazisi/çıkığı ve gelişim döneminde skolyoz; eklem laksitesine bağlı instabilite.
• Nörogelişimsel: hipotoni, motor gecikme, hafif-orta entelektüel yetersizlik; bir alt grupta nöbetler; kaygı, otizm spektrumu özellikleri ve dikkat/hiperaktivite güçlükleri görülebilir.

İmmünolojik ve Endokrin Tutulum

Bağışıklık sistemi tutulumu, Kabuki sendromunun klinik olarak en anlamlı sistemik bileşenlerinden biridir. Birçok çocukta tekrarlayan enfeksiyonlar — en sık orta kulak iltihabı ve üst solunum yolu enfeksiyonları — görülür. Olguların bir bölümünde humoral immün yetmezlik saptanır; sıklıkla immünoglobulin düzeylerinde (özellikle IgA ve/veya IgG alt sınıflarında) düşüklük ve aşılara yetersiz antikor yanıtı tabloya eşlik eder. Ayrıca artmış otoimmünite eğilimi bildirilmiştir (örneğin immün trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, vitiligo, tiroidit).

• Tanı sonrası ve tekrarlayan/ağır enfeksiyon öyküsünde immünolojik değerlendirme: immünoglobulin düzeyleri (IgG, IgA, IgM ± alt sınıflar) ve gerektiğinde aşı yanıtının ölçülmesi.
• Antikor eksikliği doğrulanan seçilmiş olgularda immünoglobulin replasmanının yalnızca immünoloji uzmanı kararıyla değerlendirilmesi.
• Açıklanamayan sitopeniler, tiroid işlev bozukluğu veya yeni ortaya çıkan sistemik bulgularda otoimmün süreçlerin gözden geçirilmesi.

Endokrin tutulum büyüme, puberte ve glukoz düzenlenmesini kapsar. Doğum sonrası boy kısalığı sıktır; bir alt grupta büyüme hormonu eksikliği eşlik edebilir ve büyüme hormonu tedavisi seçilmiş olgularda endokrinoloji değerlendirmesiyle gündeme gelebilir. Kızlarda prematür telarş ve bazı olgularda erken puberte bildirilmiştir. Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde hiperinsülinemik hipoglisemi görülebilir ve bu dönemde ek dikkat gerektirir.

• Düzenli oksolojik izlem (boy, kilo, baş çevresi); büyüme eğrisinden sapmada endokrinoloji değerlendirmesi.
• Belirgin boy kısalığında büyüme hormonu ekseninin değerlendirilmesi; tedavi kararının uzmana bırakılması.
• Prematür telarş ve erken puberte belirtileri açısından izlem.
• Yenidoğan-süt çocukluğu döneminde hipoglisemi taraması; dirençli/tekrarlayan hipoglisemide hiperinsülinizmin araştırılması.

Tanı ve Genetik Test

Tanı; karakteristik yüz gestalt'ı, gelişimsel gerilik, hipotoni ve destekleyici sistemik bulguların birlikteliğiyle klinik olarak akla gelir ve moleküler test ile doğrulanır. KMT2D ve KDM6A dizi analizi (tek gen, sendrom-odaklı panel veya klinik ekzom/trio-WES) birincil tanısal yöntemdir. KMT2D varyantlarının bir bölümü büyük delesyon/duplikasyon olabildiğinden, dizi analizi negatif kalırsa kopya sayısı değişikliği analizi (ör. MLPA/array) tamamlayıcı olarak düşünülmelidir. 2019'da önerilen uluslararası konsensüs tanı ölçütleri, patojenik bir KMT2D/KDM6A varyantını tek başına kesin tanı ölçütü kabul eder ve ayrıca klinik ölçüt setleri tanımlar.

Kabuki sendromu için tanımlanmış bir DNA metilasyon imzası (episignature) mevcuttur; bu epigenetik profil, belirsiz anlamlı varyantların (VUS) yeniden sınıflandırılmasında ve klinik olarak şüpheli ancak dizilemeyle doğrulanamayan olgularda tamamlayıcı bir tanısal araç olarak giderek daha fazla kullanılmaktadır. Negatif moleküler test, güçlü klinik zemin varlığında tanıyı dışlamaz.

• Birinci basamak: KMT2D ve KDM6A dizi analizi (odaklı panel veya klinik ekzom/trio-WES).
• Dizileme negatifse: KMT2D için kopya sayısı değişikliği (delesyon/duplikasyon) analizi.
• Tamamlayıcı: Kabuki'ye özgü DNA metilasyon imzası (episignature) — özellikle VUS çözümlemesinde.
• Doğrulama sonrası: genetik danışmanlık, ebeveyn değerlendirmesi ve tekrarlama riski görüşmesi.

Sürveyans ve İzlem

Kabuki sendromunda izlem, bulguların yaşa bağımlı ve çok sistemli doğası nedeniyle yaşam boyu ve multidisipliner bir çerçeve gerektirir. Aşağıdaki başlıklar; tanı anında temel değerlendirmeyi, ardından yaşa ve saptanan tutuluma göre düzenli aralıklarla yinelenen kontrolleri kapsar. İzlemin kapsamı ve sıklığı her olgu için hekim tarafından bireyselleştirilir.

• Tanı anında temel tarama: kardiyak ekokardiyografi, odyolojik (işitme) değerlendirme, böbrek/idrar yolu ultrasonografisi, immünoglobulin düzeyleri; yenidoğan-süt çocuğunda kan glukozu izlemi.
• İşitme: düzenli odyolojik izlem ve tekrarlayan otitis media yönetimi; işitme kaybında erken cihazlandırma ile dil-konuşma desteği.
• Büyüme ve endokrin: düzenli oksolojik takip; boy kısalığı ve erken puberte açısından izlem.
• İmmünoloji: enfeksiyon sıklık ve ağırlığına göre immünoglobulin ve aşı yanıtı değerlendirmesi; otoimmün bulguların gözetimi.
• Kas-iskelet: bebeklikte kalça değerlendirmesi, gelişim döneminde skolyoz muayenesi.
• Nörogelişim: düzenli gelişimsel değerlendirme; nöbet düşündüren bulgularda çocuk nörolojisi ve EEG.
• Göz ve diş: düzenli oftalmolojik ve dental kontroller.

Yönetim ve Tedavi Yaklaşımları

Kabuki sendromunun küratif bir tedavisi yoktur; yönetim, saptanan sistemik bulguların organa özgü ele alınması ve gelişimsel desteğin erken başlatılması ilkesine dayanır. Kardiyoloji, odyoloji, immünoloji, endokrinoloji, nefroloji, oftalmoloji, ortopedi, gelişimsel pediatri ve çocuk nörolojisinin eşgüdümlü katılımıyla yürütülen multidisipliner bir yaklaşım esastır. Erken fizyoterapi, ergoterapi ve dil-konuşma terapisi, hipotoni ve gelişimsel gecikmenin yönetiminde temel bileşenlerdir.

Seçilmiş olgularda hedefe yönelik destek tedavileri gündeme gelir: belirgin büyüme geriliği ve büyüme hormonu eksikliğinde büyüme hormonu tedavisi; doğrulanmış antikor eksikliğinde immünoglobulin replasmanı; işitme kaybında cihazlandırma; kalp defektlerinde tipe göre izlem veya cerrahi girişim. Bu kararların her biri ilgili uzman değerlendirmesiyle ve olguya özel olarak verilir. Davranışsal güçlükler (kaygı, otizm spektrumu özellikleri, dikkat/hiperaktivite) öncelikle davranışsal-eğitsel yaklaşımlarla, gerektiğinde çocuk ruh sağlığı desteğiyle ele alınır.

• Multidisipliner semptomatik/destekleyici yönetim (organ tutulumuna göre bireyselleştirilmiş).
• Gelişimsel rehabilitasyon: fizyoterapi, ergoterapi, dil-konuşma terapisi ve bireyselleştirilmiş eğitim planı.
• Seçilmiş endikasyonlarda: büyüme hormonu, immünoglobulin replasmanı, işitme cihazı, kardiyak/ortopedik girişim.
• Davranışsal ve ruhsal güçlüklerde davranışsal-eğitsel yaklaşımlar ve uzman desteği.